7月9日，國家藥監局分別通報桂林中族中藥股份有限公司、通化興華藥業(yè)有限責任公司、楊凌生物醫藥科技股份有限公司3家企業(yè)跟蹤檢查情況，同時(shí)根據其違規情況，收回上述企業(yè)相關(guān)藥品GMP證書(shū)。具體如下：

       楊凌生物醫藥科技股份有限公司質(zhì)量管理體系不能有效運行，在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、數據可靠性等方面存在嚴重問(wèn)題，其解郁安神顆粒的生產(chǎn)質(zhì)量管理不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》相關(guān)規定，國家藥監局責成陜西省食品藥品監管局收回該企業(yè)相關(guān)藥品GMP證書(shū)，并對其違法違規行為依法調查處理。

       通化興華藥業(yè)有限責任公司的枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ在生產(chǎn)工藝一致性、數據可靠性、交叉污染控制等方面存在嚴重問(wèn)題，產(chǎn)品質(zhì)量存在嚴重風(fēng)險。該企業(yè)枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ生產(chǎn)質(zhì)量管理不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》相關(guān)規定，國家藥監局責成吉林省食品藥品監管局收回該企業(yè)相關(guān)藥品GMP證書(shū)，并對其違法違規行為依法調查處理。

       桂林中族中藥股份有限公司在檢查期間編造檢驗報告，在生產(chǎn)管理、物料管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等方面存在嚴重問(wèn)題，其糖漿劑（參芪五味子糖漿、川貝清肺糖漿、蘇菲咳糖漿）的生產(chǎn)質(zhì)量管理不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量規范（2010年修訂）》相關(guān)規定，國家藥監局責成廣西壯族自治區食品藥品監管局收回該企業(yè)相關(guān)藥品GMP證書(shū)，并對其違法違規行為依法調查處理。

       據醫藥地方臺了解，今年國家藥監局已對6家藥企開(kāi)展飛行檢查、13家藥企開(kāi)展跟蹤檢查，而被通報的藥企其相關(guān)GMP證書(shū)均被收回，其中包括都江堰市中善制藥廠(chǎng)、四川大千藥業(yè)有限公司等。

       至此，今年上半年被收回GMP證書(shū)的企業(yè)已超過(guò)百家（其中部分企業(yè)證書(shū)已發(fā)回），2018年收回GMP的數量或超2017年的157張。

       企業(yè)出現的主要問(wèn)題——

       楊凌生物醫藥科技股份有限公司

       檢查發(fā)現問(wèn)題：

       根據國家藥品監督管理局藥品跟蹤檢查計劃，核查中心組織對楊凌生物醫藥科技股份有限公司的解郁安神顆粒開(kāi)展現場(chǎng)檢查。檢查發(fā)現該公司主要存在以下問(wèn)題：

       一、質(zhì)量管理體系不能有效運行。（一）未能提供解郁安神顆粒2015年至今的超標結果、變更控制、偏差處理、采取的糾正與預防措施及自檢記錄。（二）2015及2016年度解郁安神顆粒未開(kāi)展產(chǎn)品質(zhì)量回顧，2017年該品種產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告內容不全；未對2015年以來(lái)純化水及空調系統監測數據進(jìn)行趨勢分析。（三）2016年解郁安神顆粒生產(chǎn)批量在4萬(wàn)袋基礎上增加12萬(wàn)袋批量，未進(jìn)行變更控制，未開(kāi)展風(fēng)險評估和工藝驗證。（四）使用廢棄的解郁安神浸膏（批號20170701）投料生產(chǎn)。（五）解郁安神顆粒成品（批號：20180301）持續穩定性考察的部分樣品置于室溫條件。（六）20170701批解郁安神顆粒浸膏生產(chǎn)記錄中的投料次數、收膏控制條件與工藝規程規定不一致。

       二、數據可靠性不符合要求，關(guān)鍵記錄及數據未保存，生產(chǎn)及質(zhì)量控制無(wú)法溯源，文件記錄不規范。（一）20151001批解郁安神顆粒無(wú)批生產(chǎn)記錄及檢驗記錄，20160601批解郁安神顆粒缺少對應批次中藥飲片、浸膏、中間體及成品檢驗的HPLC色譜圖電子數據。（二）部分輔助記錄（如中藥材留樣登記臺賬）未進(jìn)行歸檔；20160601、20171201批解郁安神顆粒生產(chǎn)記錄中均存在遮蓋原始數據修改記錄的情況。（三）未建立計算機化系統管理程序，未對計算機化系統驗證、關(guān)鍵數據管理、系統安全管理及清單管理等制定相關(guān)的管理規程。（四）兩份相同版本號的《解郁安神顆粒中間體質(zhì)量標準》（TS-QC-j001-02）規定的解郁安神浸膏檢測項目不同。

       三、供應商管理不符合要求。倉庫現場(chǎng)無(wú)合格供應商目錄，未按企業(yè)規定應每年對主要供應商進(jìn)行質(zhì)量審計，供應商檔案內容不全，部分審計資料存在錯誤。

       通化興華藥業(yè)有限責任公司

       檢查發(fā)現問(wèn)題：

       根據國家藥品監督管理局藥品跟蹤檢查計劃，核查中心組織對通化興華藥業(yè)有限責任公司的枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ開(kāi)展現場(chǎng)檢查。檢查發(fā)現該公司主要存在以下問(wèn)題：

       一、企業(yè)枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ未按照批準處方投料生產(chǎn)。（一）企業(yè)未經(jīng)批準擅自增加了枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對羥基苯甲酸乙酯的投料量，增加為批準處方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生產(chǎn)的24批次產(chǎn)品。（二）與《化學(xué)藥品地方標準上升國家標準》（第二冊）[WS-10001-(HD-0128)-2002]中的處方相比，企業(yè)枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ處方中增加了95%乙醇，用于等量溶解抑菌劑對羥基苯甲酸乙酯。

       二、企業(yè)存在記錄不真實(shí)、選擇性使用電子數據等數據可靠性問(wèn)題。（一）企業(yè)擅自將枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對羥基苯甲酸乙酯的投料量增加為批準處方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生產(chǎn)的24批次產(chǎn)品，相關(guān)批次批生產(chǎn)記錄及物料發(fā)放領(lǐng)用等記錄不真實(shí)。如：批號為20170201的對羥基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取樣90克，但在貨位卡無(wú)相應記錄；對羥基苯甲酸乙酯物料進(jìn)出臺賬（2017年3月21日至4月24日）與乙醇貨位卡（2018年3月4日至29日）中兩位記錄人的簽名前后不一致。（二）高效液相色譜儀（設備編號：C60015）系統使用日志顯示，該公司于2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23進(jìn)行了七次進(jìn)針操作，用于測定對羥基苯甲酸乙酯的有關(guān)物質(zhì)項目。因10:38:13、11:43:18兩針的結果與預期不符，檢驗員直接將該兩次結果遺棄而未進(jìn)行調查。（三）紅外分光光度計（設備編號：C60055）操作員具有清除數據的權限；原子吸收分光光度計（設備編號：C60046）實(shí)驗員具有刪除樣品的權限；Agilent高效液相色譜儀（編號：C60064）檢驗員具有包括數據刪除和系統配置的修改在內的“所有權限”。

       三、口服液體生產(chǎn)線(xiàn)的清潔規程、清潔驗證、清潔操作不能保證清潔效果?？诜后w生產(chǎn)線(xiàn)配液系統的清潔驗證未綜合考慮取樣位置、取樣方法、殘留物檢驗方法靈敏度、多批連續生產(chǎn)的最差條件等，不能證實(shí)其清潔效果。生產(chǎn)設備清潔操作規程不合理，現場(chǎng)發(fā)現灌軋室內已清潔的輸料管道口有料液殘留。

       桂林中族中藥股份有限公司

       檢查發(fā)現問(wèn)題：

       根據國家藥品監督管理局藥品跟蹤檢查計劃，核查中心組織對桂林中族中藥股份有限公司的參芪五味子片開(kāi)展現場(chǎng)檢查。檢查發(fā)現該公司主要存在以下問(wèn)題：

       一、為應對檢查,企業(yè)在檢查期間編造包裝材料容器檢驗報告。5月26日下午五點(diǎn)，企業(yè)在電腦上用word編輯生成“川貝清肺糖漿”瓶貼的“包裝材料容器檢驗報告”。瓶貼為不合格印刷包裝材料，批號151204。企業(yè)生成的檢驗報告編號為第0011號，報告日期為2015年12月31日。

       二、企業(yè)文件管理不符合要求，無(wú)法追溯產(chǎn)品的情況。企業(yè)無(wú)法提供參芪五味子糖漿全部成品和中間產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄、審核放行記錄等及相關(guān)驗證、確認文件。

       三、企業(yè)生產(chǎn)用提取設備與生產(chǎn)批量不匹配，工藝驗證選擇的控制指標不合理，無(wú)法對提取效果進(jìn)行有效評估和對中間體質(zhì)量進(jìn)行有效控制。（一）蘇菲咳糖漿（180401批）批生產(chǎn)記錄中百部投料量為30kg，使用3立方米提取罐（設備編號：104072、容積3000kg）進(jìn)行滲漉；大腸埃希菌菌種沒(méi)有相應的銷(xiāo)毀記錄；參芪五味子糖漿批投料量分別為五味子18kg、黨參9kg、黃芪18kg、酸棗仁4.5kg，四味藥材分別滲漉，與提取車(chē)間滲漉用設備（2立方米滲漉罐1個(gè)、3立方米提取罐2個(gè)、6立方米提取罐2個(gè)）不匹配。（二）企業(yè)蘇菲咳糖漿中間體工藝驗證報告（編號：TS-YZ-0576-1）中僅對百部流浸膏、桑白皮流浸膏中間體的外觀(guān)、微生物限度進(jìn)行檢查。

       四、物料管理混亂，賬務(wù)卡不符，部分儲存環(huán)境不符合要求。（一）企業(yè)不合格品倉庫的不合格印刷包裝材料，外包裝材料，廢棄的中間產(chǎn)品，均無(wú)物品臺賬，貨位卡。（二）企業(yè)標簽庫存儲的合格印刷包裝材料“川貝清肺糖漿”瓶貼的庫管臺賬數量、物品實(shí)際數量和貨位卡數量三者之間均不一致。（三）陰涼庫個(gè)別房間溫度超標，無(wú)溫濕度記錄。

       五、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證能力不足。（一）偏差管理系統未能有效運行。液相色譜檢驗員遇到邊緣或者可疑數據，自行評估后重新實(shí)驗，未進(jìn)行相應的偏差處理和糾正、預防措施。（二）實(shí)驗室留樣管理執行不到位，菌種管理不規范，檢驗等相關(guān)記錄管控不足。企業(yè)未按操作規程對留樣進(jìn)行管理，實(shí)驗室留樣室臺賬中未見(jiàn)入庫臺賬中黃芪藥材（批號140501、150601、160101、160501）的相關(guān)記錄；黃芪檢驗原始記錄中重金屬及有害元素僅有銅元素的標準曲線(xiàn)圖譜，其他四種重金屬元素無(wú)標準曲線(xiàn)圖譜；大腸埃希菌種沒(méi)有相應的銷(xiāo)毀記錄；酸棗仁檢驗原始記錄中水分的限度規定與企業(yè)質(zhì)量標準（編號：TS-YF-0129-8）規定不一致，原始檢驗記錄水分不得少于9.0%，企業(yè)質(zhì)量標準水分不得少于13.0%。（三）數據管理不規范。計算機化系統人員不明確自己的職責和權限，無(wú)相應的使用和管理的培訓，沒(méi)有建立數據備份與恢復的操作規程，未定期對數據進(jìn)行備份。原子吸收光譜儀計算機系統無(wú)審計追蹤功能，未使用密碼來(lái)控制系統登錄；Agilent 1200 高效液相色譜儀，原藥材含量測定的圖譜手動(dòng)積分或者數據廢棄后操作人員沒(méi)有記錄過(guò)程，未經(jīng)主管批準。