被譽(yù)為“世紀發(fā)現”的基因編輯工具CRISPR革新了生物醫學(xué)研究。從探索基因功能，到用于疾病治療，再到化身診斷工具，“魔剪”似乎“無(wú)所不能”。近日，來(lái)自芬蘭的一個(gè)科學(xué)家小組又發(fā)現，一種基于CRISPR的新技術(shù)能夠將皮膚細胞轉化為多能干細胞，開(kāi)辟了“魔剪”的新應用領(lǐng)域！
7月6日，發(fā)表在Nature Communications雜志上題為“Human pluripotent reprogramming with CRISPR activators”的研究中，由赫爾辛基大學(xué)Timo Otonkoski博士帶領(lǐng)的團隊首次通過(guò)激活細胞自身的基因將皮膚細胞轉化成了多能干細胞。
在此之前，細胞重編程（reprogramming）只有在向皮膚細胞人工引入被稱(chēng)為“山中因子”（Yamanaka factors）的關(guān)鍵基因時(shí)才可能實(shí)現。山中，即為日本科學(xué)家山中伸彌（ Shinya Yamanaka），2012年，他與英國科學(xué)家John B. Gurdon因發(fā)現成熟細胞可被重編程為多能性的細胞獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
具體來(lái)說(shuō)，在這項研究中，Otonkoski博士等使用了一種被稱(chēng)為CRISPRa（CRISPR-Cas9-based gene activation）的基因編輯技術(shù)，該技術(shù)并不會(huì )像傳統的CRISPR-Cas9一樣切割DNA，而是會(huì )在不改變基因組的情況下激活基因表達。
由于具有高度多路復用能力（ high multiplexing capacity）以及內源位點(diǎn)直接靶向性，CRISPRa已成為用于細胞重編程的一種極具吸引力的工具。
![CRISPRa-reprogrammed induced pluripotent stem cell colonies stained for pluripotency marker expression. [Otonkoski Lab/University of Helsinki]](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2018_07/Mimg_1807100957301368.png)
該研究證實(shí)，利用CRISPRa靶向內源性OCT4、SOX2、KLF4、MYC以及LIN28A啟動(dòng)子能夠將原始人類(lèi)皮膚成纖維細胞重編程為誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。
此外，通過(guò)額外靶向一個(gè)保守的富含Alu基序（Alu-motif）的參與胚胎基因組激活的附近基因，較低的基礎重編程效率能夠被提高一個(gè)數量級。而這種效應在一定程度上是由NANOG和REX1更有效的激活所介導的。
這些數據表明，僅利用CRISPRa，人類(lèi)體細胞就能夠被重編程為iPSCs。更值得一提的是，利用CRISPRa獲得的多能干細胞與典型的早期胚胎細胞非常相似。
“CRISPR/Cas9能夠被用于激活基因，對細胞重編程來(lái)說(shuō)，這是一種很有吸引力的可能性，因為多個(gè)基因可以同時(shí)被靶向。此外，理論上來(lái)說(shuō)，基于激活內源性基因而不是過(guò)表達轉移基因（transgenes）的重編程可能會(huì )導致更多正常的細胞?；谶@項新成果，我們認為，未來(lái)設計出更好的、用于重編程的CRISPR激活系統是可能的。”Otonkoski博士總結道。
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