衰老是人類(lèi)無(wú)法回避的旅程。隨著(zhù)年齡增長(cháng)，我們罹患各種疾病的風(fēng)險也會(huì )提高。至于兩者之間的關(guān)聯(lián)，一個(gè)潛在的解釋在于，引發(fā)衰老的機制，同時(shí)也會(huì )引發(fā)衰老相關(guān)的疾病。近年來(lái)，隨著(zhù)對生物學(xué)研究的加深，我們逐漸意識到，衰老細胞（senescent cells）在人類(lèi)的衰老進(jìn)程中起到了關(guān)鍵作用，也因此成為了一個(gè)潛在的抗衰老靶點(diǎn)。今天，我們將結合《Nature Reviews | Drug Discovery》上的“Senescent cells： an emerging target for diseases of ageing”一文，為各位讀者整理關(guān)于這些細胞的研發(fā)進(jìn)展。

       不可避免的衰老與死亡

       早在1881年，知名的演化生物學(xué)家?jiàn)W古斯特·魏斯曼（August Weismann）就在“The Duration of Life”一文中指出，人類(lèi)之所以會(huì )死亡，原因在于耗竭的組織無(wú)法永久自我更新，細胞的分裂能力也有極限。在100多年前，魏斯曼的觀(guān)點(diǎn)顯然是過(guò)于領(lǐng)先時(shí)代了。這一論斷在沉寂了80多年后，才重新得到人們的審視。

       1961年，萊奧納德·海弗里克（Leonard Hayflick）證實(shí)了魏斯曼的論斷。他發(fā)現，哺乳動(dòng)物的細胞分裂能力的確有著(zhù)極限，駁斥了細胞具有永生性的觀(guān)點(diǎn)。這個(gè)現象也被稱(chēng)為“海弗里克極限”。

       無(wú)論是魏斯曼還是海弗里克，他們都認為組織衰老的原因，在于這些“不分裂細胞”的積累。也正是因為這些細胞的存在，組織無(wú)法持續進(jìn)行自我修復。但限于時(shí)代，他們只說(shuō)對了關(guān)于這些細胞的表象，遺漏了它們在分子層面的許多作用。而隨著(zhù)我們對這些細胞的不斷了解，它們也有了一個(gè)新的名字——衰老細胞。

       衰老細胞的特征

       除了無(wú)法通過(guò)分裂修復組織外，衰老細胞還有著(zhù)不少特征——它們會(huì )分泌細胞因子到周?chē)沫h(huán)境中，引起炎癥；它們會(huì )重塑細胞外的基質(zhì)；它們也會(huì )引起細胞死亡，或是抑制干細胞的功能。

       要說(shuō)到衰老細胞最明顯的特征，那自然是“停止生長(cháng)”。隨著(zhù)年齡的增加，諸如DNA損傷、端?？s短、癌癥基因的激活、PTEN的不足、DNA復制的停止、以及未折疊蛋白反應，都會(huì )讓細胞做出“停止生長(cháng)”的決定。這一停止，就是永久。在停止生長(cháng)的背后，有著(zhù)兩條信號通路：p53-p21-RB，以及p16 INK4A–RB。它們會(huì )中止細胞周期，讓細胞停止分裂。

       衰老細胞的另一個(gè)明顯特征是其活躍的分泌能力。它們會(huì )分泌大量炎性細胞因子、趨化因子、生長(cháng)因子、以及蛋白酶。目前，我們尚未對來(lái)自不同細胞來(lái)源的SASP（衰老相關(guān)分泌表型）進(jìn)行詳盡的分析，僅有的少數進(jìn)展之一來(lái)自對IMR90（原發(fā)性胎兒肺成纖維細胞系）的研究。研究發(fā)現，這種衰老細胞會(huì )分泌103種不同的蛋白質(zhì)，其中不少對衰老相關(guān)慢性疾病有潛在的直接因果關(guān)系。這也解釋了為何衰老會(huì )帶來(lái)一系列炎癥相關(guān)的癥狀。

       衰老細胞的第三個(gè)特征是對細胞凋亡的抵抗能力。在體內，細胞凋亡起到了重要的調控作用，確保組織內的細胞達到的平衡，但衰老細胞看似不受相關(guān)通路的調控。原來(lái)在這些衰老的應激壓力下，影響細胞凋亡的p53雖然能積聚，但水平并不足以催生凋亡的發(fā)生。這些“老而不死”的細胞就這樣靜靜地待在組織內，不斷向四周分泌影響周?chē)毎囊蜃?，引起衰老相關(guān)的疾病。

       衰老細胞與衰老疾病

       在一系列研究中，衰老細胞與衰老疾病之間的關(guān)聯(lián)得到了進(jìn)一步的闡明。在早衰的小鼠模型中，研究人員在其組織里發(fā)現了大量p16 INK4A陽(yáng)性的衰老細胞。它們會(huì )引起一系列衰老癥狀，包括肌肉衰減綜合征（sarcopenia）、白內障、以及脂肪代謝障礙。而倘若抑制p16 INK4A的生成，就能抑制衰老細胞的產(chǎn)生，緩解癥狀。

       在這些研究結果的支持下，科學(xué)家們開(kāi)始在人類(lèi)常見(jiàn)的衰老疾病中尋找衰老細胞的痕跡，并成功在動(dòng)脈粥樣硬化和骨性關(guān)節炎中建立起了因果關(guān)系。在動(dòng)脈粥樣硬化中，由脂肪和蛋白質(zhì)組成的斑塊會(huì )逐漸在動(dòng)脈內壁上積累，容易誘發(fā)心臟病、中風(fēng)、或其他嚴重的缺血性疾病?？梢钥闯?，這些斑塊的形成與生長(cháng)就是疾病的根源。

       在動(dòng)物模型中，研究人員們在動(dòng)脈壁上斑塊最初形成的位點(diǎn)找到了許多衰老的巨噬細胞。隨著(zhù)時(shí)間推移，這些位點(diǎn)附近又出現了其他的衰老細胞類(lèi)型。與其他對照細胞相比，這些衰老細胞內表達有大量促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的分泌因子。而利用多種方法清除這些衰老細胞后，可以抑制病灶的生長(cháng)，緩解這一嚴重疾病的病情。

       類(lèi)似的，在骨性關(guān)節炎中，研究人員們在受影響的關(guān)節處發(fā)現了許多衰老細胞的積聚，而對衰老細胞的清除能緩解疼痛，促進(jìn)受損軟骨的修復，甚至能預防自然衰老的小鼠出現骨性關(guān)節炎。

       靶向衰老細胞的策略

       2016到2017年的多項研究發(fā)現，清除衰老細胞并不會(huì )引起顯著(zhù)的副作用，這也給針對衰老細胞的療法開(kāi)發(fā)打開(kāi)了一扇大門(mén)。目前，衰老細胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老細胞清除、以及SASP的中和是三大主流的靶向策略。

       衰老細胞裂解是最先在體內臨床前試驗中彰顯出潛力的抗衰老療法。這種策略能在衰老細胞中激活細胞凋亡，導致這些細胞死亡。舉例來(lái)說(shuō)，navitoclax和ABT-737能抑制性地結合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W，從而抑制它們的“抗細胞凋亡”功能，使得衰老細胞可以啟動(dòng)凋亡。UBX0101在骨性關(guān)節炎的治療上，也能起到類(lèi)似的效果。

       由于免疫系統隨著(zhù)衰老，其能力會(huì )逐漸下滑，使得衰老細胞往往能逃脫免疫系統的識別。如果能重塑免疫系統對衰老細胞的監控，就有望消滅這些細胞。在一個(gè)小鼠的肝細胞癌模型中，表達p53會(huì )引起細胞衰老。伴隨而來(lái)的則是中性粒細胞、自然殺傷細胞、以及巨噬細胞的強力回應。這些自然殺傷細胞也能介導衰老細胞的清除，限制慢性肝損傷帶來(lái)的纖維化。但同樣是在干細胞里，過(guò)表達NRAS-H12V會(huì )引起“致癌基因誘導的細胞衰老”，這些衰老細胞能被先天免疫系統和適應性免疫系統聯(lián)合清除。這些結果表明，在不同的模型中，免疫系統對衰老細胞有不同的清除機制。

       SASP中和則旨在干擾衰老細胞所分泌出的諸多促炎性細胞因子、趨化因子、以及生長(cháng)因子。這一策略又可以細化成三個(gè)部分：抑制衰老細胞中與SASP相關(guān)的信號級聯(lián)通路、干擾SASP的分泌、或是抑制單獨分泌因子的成分。對于第一部分而言，研究人員們所面臨的挑戰之一，是直接影響這些信號通路，可能會(huì )導致細胞癌變。為此，我們還需要更多體內實(shí)驗的結果，以增強我們在這方面的認知；第二部分的問(wèn)題同樣在于我們對這些因子的分泌機制了解不足，讓我們難以精準地找到需要靶向的對象。目前，研究人員們相信蛋白酶或許在其中起到了一定的重要作用；至于第三部分，由于我們對許多相關(guān)因子及其受體已經(jīng)有了一定的認識，開(kāi)發(fā)針對性的藥物已經(jīng)成為了可能。譬如，我們已經(jīng)有了針對IL-6和其受體的單克隆抗體。它們也有望用于抗衰老。

       抗衰老療法的挑戰與前景

       與許多療法一樣，抗衰老療法也有其自身的條件與局限。該綜述指出，我們需要建立更好的體外與體內模型、尋找到最有可能從中受益的衰老相關(guān)疾病、發(fā)現潛在與疾病治療相關(guān)的生物標志物、篩選到合適的患者群體、并確保這些療法有足夠的安全性和特異性，而不會(huì )出現脫靶效應。

       如果我們能解決以上這些問(wèn)題，那么抗衰老領(lǐng)域的前景將無(wú)比廣闊。在這個(gè)老齡化的時(shí)代，衰老給社會(huì )帶來(lái)了極大的負擔。而抗衰老療法有望讓人們在變老的同時(shí)，依舊保持健康。這對于人類(lèi)社會(huì )的影響，可能是革命性的。