2018年7月2日，以色列Compugen公司宣布其針對PVRIG的治療性抗體COM701獲FDA批準進(jìn)入臨床試驗。COM701是全球首個(gè)獲批進(jìn)入臨床的針對PVRIG的抗體，目前用于惡性實(shí)體瘤的治療。
雖然PD-1和CTLA4的抑制劑能夠產(chǎn)生有效的腫瘤治療效果，但是大多數病人并不能得到長(cháng)時(shí)間的益處。Compugen公司利用其開(kāi)發(fā)的“computational discovery platform”，發(fā)現PVRIG是一種表達在T細胞核NK細胞表面的免疫抑制分子，并于2016年6月開(kāi)發(fā)了針對人PVRIG的抗體COM701。2017年ASCO年會(huì )，Compugen公司首次公布了PVRIG靶點(diǎn)的實(shí)驗數據，在TIGIT-/-和PVRIG-/-小鼠中模型中證明了阻斷PVRIG-PVRL2相互作用，聯(lián)合PD-1抑制劑可以增強T細胞的功能，減少腫瘤的生長(cháng)，提高抗腫瘤反應。除此之外，還驗證了COM701同人PVRIG的高親和力，聯(lián)合PD-1和TIGIT抑制劑增強T細胞的功能。數據如下：
COM902為靶向TIGIT抗體，COM701為靶向PVRIG人源化雜交瘤抗體，兩者均屬于DNAM/TIGIT/PVRIG家族。
COM701對PVRIG有高親和力，并且能夠阻斷PVRIG和其配體PVRL2的作用；同時(shí)COM701能夠增加CD4+ T細胞的增殖，增加CD8+ T細胞IFN-γ的分泌。
在肺癌、腎癌、子宮內膜癌、乳腺癌、皮膚癌及其TME中，PVRIG或其配體PVRL2均高表達。并且，在PDL-1陰性和陽(yáng)性腫瘤中，PVRL2廣泛表達。說(shuō)明腫瘤微環(huán)境誘導了PVRL2的表達。
COM701聯(lián)合TIGIT抑制劑協(xié)同作用增強了人CD8+ T細胞IFN-γ的分泌，增強了T細胞的功能。
COM701聯(lián)合PD-1抑制劑協(xié)同作用增強了人CD8+ T細胞IFN-γ的分泌，增強了T細胞的功能，當COM701聯(lián)合PD-1和TIGIT抑制劑三者共同作用時(shí)，對激活T細胞功能作用更強。
在PVRIG-/-小鼠中，mPVRL2-IgG2a Fc融合蛋白增強了T細胞的功能，并且抑制了腫瘤的生長(cháng)。
在TIGIT-/-小鼠中，抗PVRIG抗體減少了腫瘤的生長(cháng)。
小鼠中，NK細胞、CD4+ T細胞和CD8+ T細胞均高表達PVRIG，抗PVRIG抗體聯(lián)合PDL-1抗體減少了腫瘤的生長(cháng)。
臨床前數據表明，COM701靶向PVRIG能有效刺激某些癌癥的抗腫瘤免疫反應，如乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌和肺癌，特別是對目前檢查點(diǎn)抑制劑反應遲鈍的患者群體。并發(fā)現其和PD-1和TIGIT抗體具有協(xié)同作用，能夠增強T細胞的功能，減少腫瘤的生長(cháng)，提高了抗腫瘤反應。
PVRIG途徑是一個(gè)復雜的免疫腫瘤生物軸的一部分，它涉及到TIGIT和PD-1通道。通過(guò)靶向這一途徑，COM701呈現出不同于其他藥物靶點(diǎn)和臨床中組合療法的優(yōu)勢。Compugen作為唯一一家擁有抗PVRIG抗體的公司，預計將在今年秋季開(kāi)始在晚期實(shí)體瘤病人中開(kāi)展臨床I期實(shí)驗。目的是評估COM701作為單一療法或聯(lián)合PD-1抑制劑組合療法的安全性、耐受性、藥效學(xué)、藥效學(xué)和初步療效。第一階段試驗計劃在美國多個(gè)中心進(jìn)行，目前正在進(jìn)行現場(chǎng)啟動(dòng)活動(dòng)。
來(lái)源：1. 2017 ASCO Annual Meeting Proceedings (Discovery and Development of COM701, a Therapeutic Antibdy Targeting the Novel Immune Checkpoint PVRIG)
2. www.cgen.com
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