昨日，國家藥監局發(fā)公告，責令雙黃連注射液修改說(shuō)明書(shū)，4歲以下兒童、孕婦禁用。

       6月11日，國家藥監局發(fā)布《關(guān)于修訂雙黃連注射劑說(shuō)明書(shū)的公告（2018年第31號）》。

       4歲以下兒童禁用

       賽柏藍經(jīng)比對發(fā)現，說(shuō)明書(shū)新增要求包括警示語(yǔ)，禁忌項等內容。

       一、應增加警示語(yǔ)，內容應包括：

       本品不良反應包括過(guò)敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過(guò)過(guò)敏性休克搶救培訓，用藥后出現過(guò)敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥并及時(shí)救治。

       二、【禁忌】項應當包括：

       1.對本品或黃芩、金銀花、連翹制劑及成份中所列輔料過(guò)敏或有嚴重不良反應病史者禁用。

       2.4周歲及以下兒童、孕婦禁用。

       出現死亡病例，總局三次發(fā)文

       此前，國家食藥監總局就雙黃連注射液不良反應事件曾三次發(fā)文。

       2009年9月16日，國家食藥監總局通報，多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液在使用中出現嚴重不良事件。決定暫停銷(xiāo)售和使用標示為多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液。

       2009年2月11日，衛生部、國家食品藥品監督管理局接到青海省報告，青海省大通縣3名患者使用標識為黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液（批號：0809028、0808030，規格20毫升/支）發(fā)生不良事件，并有死亡病例報告。

       國家食藥監局要求各級各類(lèi)醫療機構和藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)立即暫停使用、銷(xiāo)售并封存黑龍江烏蘇里江制藥有限公司佳木斯分公司生產(chǎn)的雙黃連注射液。

       2009年5月18日，國家食藥監總局發(fā)布藥品不良反應信息通報（第22期） 警惕左氧氟沙星、雙黃連注射劑的嚴重不良反應。

       通報顯示，自2001年11月，國家藥品不良反應監測中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)國家中心）首次通報了雙黃連注射劑引起的過(guò)敏反應。

       通報發(fā)布后，國家中心仍陸續收到有關(guān)雙黃連注射劑的嚴重不良反應/事件報告。

       雙黃連注射劑死亡病例報告分析顯示，80%的患者有合并用藥，多數合并使用了1-4種的注射劑，主要為利巴韋林、青霉素、地塞米松、頭孢曲松、清開(kāi)靈、頭孢噻肟鈉等。

       死亡的主要原因為過(guò)敏性休克和過(guò)敏樣反應，不排除原患疾病進(jìn)展、合并用藥、混合配伍、過(guò)敏體質(zhì)、救治不及時(shí)或不當等。

       此外，國家中心收到的雙黃連注射劑嚴重不良反應/事件報告顯示，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用情況，并且部分不合理用藥問(wèn)題已經(jīng)引起嚴重不良事件。

       那時(shí)，國家食藥監總局就建議對于無(wú)完善的急救藥品和設備的醫療機構，慎用雙黃連注射劑。

       不良反應多，漸被冷落

       繼世界上首個(gè)中藥注射劑品種--柴胡注射液被責令修訂藥品說(shuō)明書(shū)，兒童禁用后，作為2015年版中國藥典收錄的5個(gè)中藥注射劑之一的雙黃連注射劑也被要求4歲以下兒童禁用。

       據賽柏藍了解，2015年版中國藥典只收錄了5種中藥注射劑，包括止喘靈注射液、注射用雙黃連（凍干）、清開(kāi)靈注射液、燈盞細辛注射液和注射用燈盞花素。

       其實(shí)，關(guān)于雙黃連注射液的不良反應，業(yè)內一直有所探討。比如說(shuō)“雙黃連注射劑”由金銀花、連翹、黃芩等3味中藥材組成，金銀花中的有效成分綠原酸是一種致敏原，黃芩苷是藥疹反應的主要原因。

       另外，據報道，對12個(gè)廠(chǎng)家生產(chǎn)的雙黃連注射劑質(zhì)量分析發(fā)現，綠原酸、黃芩苷、連翹苷的含量不統一。

       一三甲醫院主任藥師回復賽柏藍訪(fǎng)問(wèn)說(shuō)，雙黃連注射液不穩定，易吸出結晶，醫院基本不用。

       一位基層醫生也向賽柏藍表示，無(wú)論是村衛生室還是基層醫院，這一藥品使用的都較少。

       45種中藥注射劑使用受限

       同時(shí)，這位基層醫生更進(jìn)一步表示，由于中藥注射劑不良反應多，醫生怕出問(wèn)題，用的都比較少，甚至不使用。

       說(shuō)到安全性問(wèn)題，中藥注射劑近段時(shí)間又被推到了風(fēng)口浪尖。日前，國家藥監局才要求柴胡注射液修訂說(shuō)明書(shū)，強調“兒童禁用”。

       據有關(guān)媒體統計，從2005年至今，共有柴胡注射液、魚(yú)腥草注射液、紅花注射液、冠心寧注射液、魚(yú)金注射液、復方蒲公英注射液、蓮必治注射液及穿琥寧注射液這7種常見(jiàn)中藥注射劑被責令修改說(shuō)明書(shū)，注明兒童或孕婦禁用或者慎用，且至少有45種中藥注射劑臨床使用受限，或被責令修改說(shuō)明書(shū)標注慎用、禁用人群。

       2017年新版醫保目錄出臺，中藥注射劑的醫保限用清單與2009年版醫保目錄相比，翻了三倍多。受限使用的中藥注射液品種從2009年的6種增加到26種

       除了參麥注射液、丹參注射液、蓮必治注射液、清開(kāi)靈注射液、魚(yú)腥草注射液和注射用丹參多酚酸鹽，包括喜炎平注射液、紅花注射液等也在受限之內。

       限制使用、重點(diǎn)監控“雙管齊下”

       不少省份更從醫保支付標準上著(zhù)手，對于中藥注射劑進(jìn)行限制使用。

       2017年3月，福建省醫保支付標準出臺，明確對以中藥注射劑為代表的輔助用藥，支付70%，為0；在安徽省公布的臨床用藥重點(diǎn)監控目錄中，至少20種中藥注射劑支付比例減少至50%。

       此外，在醫?？刭M壓力下，不少省份先后建立了重點(diǎn)監控藥品制度，中藥注射劑是重點(diǎn)監控對象。

       拿丹紅注射液來(lái)說(shuō)，據媒體報道，其被選入地方公立醫院醫?？刭M重點(diǎn)監控目錄達55次之多。

       更有業(yè)內人士猜測，隨著(zhù)國家醫保目錄的動(dòng)態(tài)調整，對于中藥注射劑的限制將從依靠行政命令限（停）用轉變?yōu)橥ㄟ^(guò)“醫保限制支付”或“零支付”。

       中藥注射劑企業(yè)業(yè)績(jì)普遍下滑

       米內網(wǎng)數據顯示，2017上半年重點(diǎn)城市公立醫院中成藥終端中藥注射劑TOP10產(chǎn)品銷(xiāo)售額合計接近30億元。這10個(gè)產(chǎn)品集中在心血管、腫瘤、清熱解毒用藥和腦血管疾病四大領(lǐng)域，其中絕大多數為獨家產(chǎn)品，最近幾年這10個(gè)中藥注射劑的增長(cháng)率都不約而同地出現了下滑現象。

       不少中成藥企業(yè)2017年的年報也印證了這一事實(shí)。

       步長(cháng)制藥2017年年度財報顯示，丹紅注射液2017年生產(chǎn)量同比（2016年）減少11.35%、11.33%。

       上市公司金陵藥業(yè)生產(chǎn)的脈絡(luò )寧注射液，銷(xiāo)售額連續兩年（2017年、2016年）下跌，2016年跌幅5%，2017年跌幅高達51.47%。

       哈藥集團中藥二廠(chǎng)的注射用丹參（凍干），銷(xiāo)售額在2016年和2017年分別下降了16.5%、41.82%。

       此外，華潤三九2017年年報顯示，報告期內，中藥注射劑產(chǎn)品在政策壓力和招標降價(jià)的環(huán)境下，實(shí)際銷(xiāo)量有所下滑。

       近日，華潤三九在投資者關(guān)系活動(dòng)記錄表中也表示，中藥注射劑占總體營(yíng)收上比例已下降，比例約8%；但從盈利貢獻上看，占比超過(guò)10%。中藥注射劑和輔助用藥市場(chǎng)受大環(huán)境影響整體不佳，第一季度表現低于預期，長(cháng)期并不樂(lè )觀(guān)，未來(lái)可能還會(huì )小幅下滑，目前正在穩定市場(chǎng)規模。

       另外，麗珠集團在投資者關(guān)系活動(dòng)記錄表中介紹，近兩年來(lái)，不少中藥注射劑都受到醫改政策、招標降價(jià)等影響，尤其從2017年四季度起，疊加了新版醫保以及藥占比的壓力，參芪扶正注射液在部分醫院承壓較大，在2018年一季度，該品種出現了收入端24.7%的下降。

       面臨如此處境，開(kāi)展上市后再研究、再評價(jià)工作成為中藥注射劑企業(yè)自證產(chǎn)品安全性和有效性的重要方式。

       至于，國家版本的中藥注射劑再評價(jià)工作何時(shí)啟動(dòng)，仍未有明確消息。據悉，國家相關(guān)部門(mén)也一直在推進(jìn)此事。

       附件：雙黃連注射劑說(shuō)明書(shū)修訂要求

       一、應增加警示語(yǔ)，內容應包括：

       本品不良反應包括過(guò)敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過(guò)過(guò)敏性休克搶救培訓，用藥后出現過(guò)敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥并及時(shí)救治。

       二、【不良反應】項應當包括：

       過(guò)敏反應：潮紅、寒戰、發(fā)熱、皮疹、瘙癢、呼吸困難、憋氣、心悸、紫紺、血壓下降、喉水腫、過(guò)敏性休克等。

       全身性損害：畏寒、寒戰、發(fā)熱、疼痛、乏力、蒼白、多汗、水腫、顫抖等。

       呼吸系統：呼吸急促、咳嗽、憋氣、咽喉不適等。

       心血管系統：胸悶、心悸、心律失常、血壓升高等。

       消化系統：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口麻木等。

       神經(jīng)**系統：頭暈、頭痛、麻木、抽搐、煩躁、意識模糊等。

       皮膚及附件：皮疹、蕁麻疹、斑丘疹、紅斑疹、皮膚發(fā)紅、腫脹、瘙癢、皮炎等。

       用藥部位：皮疹、瘙癢、疼痛、紅腫等。

       其他：眼充血、靜脈炎等。

       三、【禁忌】項應當包括：

       1.對本品或黃芩、金銀花、連翹制劑及成份中所列輔料過(guò)敏或有嚴重不良反應病史者禁用。

       2.4周歲及以下兒童、孕婦禁用。

       四、【注意事項】項應當包括：

       1.本品不良反應包括過(guò)敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過(guò)過(guò)敏性休克搶救培訓，用藥后出現過(guò)敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥并及時(shí)救治。

       2.嚴格按照藥品說(shuō)明書(shū)規定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。

       3.嚴格掌握用法用量。按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量使用藥品。不超劑量、過(guò)快滴注和長(cháng)期連續用藥。

       4.本品保存不當可能會(huì )影響藥品質(zhì)量，用藥前和配制后及使用過(guò)程中應認真檢查本品及滴注液，發(fā)現藥液出現渾濁、沉淀、變色、結晶等藥物性狀改變以及瓶身有漏氣、裂紋等現象時(shí)，均不得使用。

       5.嚴禁混合配伍，謹慎聯(lián)合用藥。本品應單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。如確需要聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應謹慎考慮與本品的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問(wèn)題，應以適量稀釋液對輸液管道進(jìn)行沖洗以避免本品與其他藥液在管道內混合的風(fēng)險。

       6.用藥前應仔細詢(xún)問(wèn)患者情況、用藥史和過(guò)敏史。肝腎功能異?；颊?、老人、兒童（4周歲以上）等特殊人群以及初次使用本品的患者應慎重使用，如確需使用請遵醫囑，并加強監測。

       7.加強用藥監護。用藥過(guò)程中，應密切觀(guān)察用藥反應，特別是開(kāi)始30分鐘。發(fā)現異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。