每年的ASCO年會(huì )都會(huì )有一些重要的腫瘤學(xué)臨床研究公布，給醫生如何深入治療癌癥患者提供重要見(jiàn)解。但是公布的研究結果并不總是清晰的，特別是在快速發(fā)展的免疫治療領(lǐng)域。以下是三個(gè)研究人員仍在努力回答的問(wèn)題：
1、Keytruda和Opdivo真的有那么大的不同嗎？
今年4月，百時(shí)美施貴寶（BMS）的一位高管登上了頭條，他聲稱(chēng)其免疫療法Opdivo和默沙東的Keytruda 實(shí)際上大同小異，就是百事可樂(lè )同可口可樂(lè )的區別。
這兩種藥物都抑制被稱(chēng)為PD-1的免疫檢查點(diǎn)分子。這兩家公司也都贏(yíng)得了美國FDA批準的用于多種癌癥的治療。然而，這些言論似乎忽略了這兩種藥物在肺癌中所采取的不同途徑。
Opdivo的收入仍然超過(guò)Keytruda，它以一項大規模的用于非小細胞肺癌一線(xiàn)治療試驗的失敗而出名。這為默沙東公司打開(kāi)了大門(mén)，該公司在利潤豐厚的該市場(chǎng)上獲得了兩項批準。
在今年的ASCO會(huì )議上，默沙東公布了一項與BMS兩年前失敗試驗大致相似的研究的數據：Keytruda與化療對照在廣泛的PD-L1表達水平超過(guò)1%非小細胞肺癌患者中進(jìn)行的研究。
然而，與Opdivo不同的是，Keytruda成功了。默沙東的藥物使整個(gè)研究人群中的死亡風(fēng)險降低了19%。雖然高水平的PD-L1患者受益最多，但結果回避了為什么這兩種藥物療效如此不同的問(wèn)題。
紐約大學(xué)醫學(xué)院胸部腫瘤學(xué)主任Leena Gandhi表示：“相信這些試驗實(shí)際上更相似，而不是不同，或許是研究設計分離結果的原因。”
針對讓化療失敗的患者在研究中繼續接受免疫治療的方案，Gandhi表示：“總體存活率盡管在默沙東Keynote-042研究中被認為是重要的，而在BMS的CheckMate-026并不具有臨床意義，但我認為部分原因是交叉的差異所致。”
超過(guò)60%的患者在CheckMate-026研究化療后接受了隨后的Opdivo治療，而Keynote-042研究中只有20%的化療組患者后來(lái)接受了免疫治療。
癌癥研究所所長(cháng)Jill O'Donnell Tormey表示：“我認為這兩種藥物非常相似。我認為是研究設計和病人選擇導致了差異。”
這是否屬實(shí)仍是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。然而，無(wú)論怎樣，百時(shí)美施貴寶都面臨著(zhù)在Keytruda占據制勝地位的市場(chǎng)上擊敗默沙東的艱難戰斗。
2、肺癌患者應接受哪一種一線(xiàn)免疫治療方案？
腫瘤學(xué)家有證據表明Keytruda可以幫助某些轉移性NSCLC患者活得更長(cháng)。
但問(wèn)題仍然是哪些患者是接受Keytruda單獨治療，以及哪些患者會(huì )從Keytruda和化療組合中獲得更大的益處。
在今年的會(huì )議上提出的兩項關(guān)于Keytruda的3期研究的結果幫助描繪了一個(gè)更清晰的畫(huà)面，突出說(shuō)明Keytruda在疾病的初步治療中所起的主要作用。
目前，Keytruda是唯一被批準用于非小細胞肺癌一線(xiàn)治療的免疫療法。該PD-1抑制劑用于單藥治療PD-L1蛋白表達超過(guò)50%的患者，同時(shí)可結合化療治療所有非鱗狀非小細胞肺癌患者。
新的數據顯示，將Keytruda與不同的化療方案結合在一起，也可以延長(cháng)鱗狀非小細胞肺癌患者的生存率，而不用考慮PD-L1的表達。這表明，對于所有沒(méi)有EGFR或ALK等驅動(dòng)突變的非小細胞肺癌患者，Keytruda加化療是一個(gè)比單純化療更好的選擇。
第二項在PD-L1表達超過(guò)1%的非小細胞肺癌患者中進(jìn)行的Keytruda對照化療的臨床研究也引起了會(huì )議的廣泛關(guān)注。試驗結果發(fā)現，相較于化療，Keytruda單一療法降低了廣泛選擇的患者的死亡風(fēng)險。
然而，大部分的生存受益都是由高PD-L1水平患者的緩解所致。
Gandhi對此評論：“這種獲益顯然是由較高的PD-L1亞組驅動(dòng)的。對于那些1%到49%的患者來(lái)說(shuō)，這種好處根本沒(méi)有那么明顯，因為更大比例的患者沒(méi)有從免疫治療中受益。”
然而，單藥Keytruda比化療的**小得多，這表明它可能對那些不太適合化療的患者起到一定的作用。
領(lǐng)導第二次Keytruda研究的Gilberto Lopes在接受采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)，醫學(xué)上的共識很可能會(huì )圍繞著(zhù)對PD-L1表達在1%到49%之間的患者進(jìn)行免疫治療聯(lián)合化療，同時(shí)選擇在PD-L1高表達的個(gè)體中進(jìn)行Keytruda單藥治療。
然而，通過(guò)默沙東的競爭對手羅氏和百時(shí)美施貴寶對他們自己的檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行的研究，發(fā)現這種方法可能會(huì )變得復雜。
特別是BMS正在開(kāi)發(fā)兩種免疫療法Opdivo和Yervoy的聯(lián)用治療，這可以為那些表達不同的生物標志物，即腫瘤突變負荷患者提供一種不需要化療的選擇。
然而，目前清楚的是免疫治療在一線(xiàn)肺癌治療中所起的作用。
Gandhi在會(huì )議上說(shuō)：“單獨化療不再是治療非小細胞肺癌的一線(xiàn)標準。”
3、開(kāi)發(fā)步伐太快以致于較難開(kāi)展聯(lián)合試驗大型研究？
免疫療法與其他藥物相結合一直是該行業(yè)在癌癥研究領(lǐng)域投資的焦點(diǎn)之一。5款獲批的檢查點(diǎn)抑制劑共涉及超過(guò)1100個(gè)正在進(jìn)行的聯(lián)合研究試驗。
到目前為止，除了免疫治療和化療聯(lián)合外，所有的研究活動(dòng)都沒(méi)有取得明顯的成功。
例如，今年早些時(shí)候，一項受到密切關(guān)注的關(guān)于IDO抑制劑epacadostat和Keytruda治療黑色素瘤的3期研究失敗了，這表明Incyte的藥物并沒(méi)有增加任何益處。這對該行業(yè)進(jìn)展最快的組合之一是一個(gè)沉重的打擊，引發(fā)了人們對這兩家制藥公司是否動(dòng)作過(guò)快的疑問(wèn)。
投資者現在似乎擔心，另一個(gè)引人注目的組合可能會(huì )遵循同樣的模式。周一，由于投資者領(lǐng)會(huì )了NKTR-214聯(lián)合Opdivo研究的進(jìn)展，Nektar Therapeutics損失了60億美元的市值。在幾十個(gè)病例中獲得的有希望的數據的鼓勵下，合作伙伴們開(kāi)始了對這兩種藥物治療黑色素瘤、腎癌和膀胱癌的后期研究。
這一決定使人懷疑，這些公司是否有足夠的數據可以進(jìn)入3期試驗，特別是在第二組病人似乎沒(méi)有同樣高水平的反應的情況下。
這是一個(gè)整個(gè)領(lǐng)域都面臨的問(wèn)題，因為公司不得不權衡等待更多(或任何)隨機數據還是快速推進(jìn)聯(lián)合治療研究。
與此同時(shí)，其他人認為，當有足夠的證據表明潛力很大時(shí)，該領(lǐng)域值得投資。
禮來(lái)早期腫瘤學(xué)發(fā)展主管Kim Blackwell表示：“在進(jìn)入3期試驗前，很容易理解需要一項隨機2期試驗的支撐。但是這里也有一個(gè)時(shí)間因素。如果你有很好的科學(xué)知識，而且在早期有一種安全的藥物，有時(shí)直接進(jìn)行大型臨床試驗可能會(huì )使你更快。我們的病人需要更好的治療。”
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