雖然全美正面臨著(zhù)一場(chǎng)涉及數千條生命和數十億美元醫療費用的阿 片類(lèi)藥物濫用危機，但只有少數藥物研究公司投身于研究開(kāi)發(fā)替代性、非成癮性的慢性疼痛治療藥物，其中大多數都是致力于轉化研究的小型生物技術(shù)公司?？偛课挥谖餮艌D的Kineta在免疫學(xué)和炎癥方面具有很強的背景，他們開(kāi)發(fā)非上癮性疼痛藥物的獨特方法不僅可以治療疼痛，而且還能通過(guò)疾病改善變革阿 片類(lèi)藥物濫用的現狀。Kineta在實(shí)驗室中的耕耘終于獲得了回報，該公司最近與知名生物技術(shù)企業(yè)Genentech簽署了一項價(jià)值3.59億美元的研究協(xié)議，共同進(jìn)一步開(kāi)發(fā)其慢性疼痛新藥項目。

       Kineta的首席執行官是Shawn Iadonato博士，在創(chuàng )立Kineta之前，他曾共同創(chuàng )立并擔任Illumigen Biosciences的首席科學(xué)官，成功領(lǐng)導該公司抗丙型肝炎藥物的發(fā)現和臨床前開(kāi)發(fā)，最終促成了Illumigen在2007年12月出售給Cubist醫藥公司（現屬于默沙東公司）。在加入Illumigen之前，Iadonato博士管理華盛頓大學(xué)（University of Washington）的人類(lèi)基因組中心。

       藥明康德最近與Iadonato博士進(jìn)行深入交流，他與我們分享了Kineta在慢性疼痛方面的研究，以及這一新的治療慢性疼痛的非成癮療法的最新進(jìn)展。

       Q：為什么醫藥行業(yè)在開(kāi)發(fā)阿 片類(lèi)止痛藥有效替代品方面進(jìn)展緩慢？

       Shawn Iadonato博士：目前，只有相當少的公司正在開(kāi)發(fā)疼痛的治療方法，許多公司正在退出這個(gè)領(lǐng)域。這可能有幾個(gè)原因。首先，在臨床試驗中證明藥物對慢性疼痛患者有效，是非常具有挑戰性的。這些試驗經(jīng)常表現出高安慰劑效應（placebo effect），使得證明藥物的真正效果變得更加困難。由于許多結果是患者自我報告的測量指標，患者對藥物響應的變化差異很大，而且與安慰劑或對照藥物相比難以有顯著(zhù)差異。其次，商業(yè)市場(chǎng)也更具挑戰性。與標準護理和低成本仿制藥相比，監管機構需要看到明顯的臨床差異和/或更好的安全性。我覺(jué)得這是開(kāi)發(fā)新型疼痛療法變少的原因。

       我相信，開(kāi)發(fā)出一種能獲得市場(chǎng)成功的慢性疼痛新療法，仍然有很大機會(huì )。它需要與市場(chǎng)上現有的和研發(fā)中的藥物有差異性，并且能提供更好的療效和安全性。

       Q：是否應該有更多的激勵措施來(lái)促進(jìn)公司開(kāi)發(fā)非成癮性疼痛治療藥物？如果是，您會(huì )建議什么？

       Shawn Iadonato博士：阿 片類(lèi)藥物危機已在全美流行并成為緊急事件。我確實(shí)認為需要采取額外的激勵措施來(lái)加速新療法的上市。美國國家衛生研究院（NIH）或其他政府機構可以增加對開(kāi)發(fā)非阿 片類(lèi)止痛藥的資助，這將鼓勵更多的公司和研究人員進(jìn)行研究。

       此外，可以實(shí)施類(lèi)似于現有的罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)激勵措施的政策。包括研發(fā)稅收抵免，補貼，擴大市場(chǎng)專(zhuān)利期和加強監管審查。FDA可以提供突破性療法認定來(lái)加速批準程序，并免除使用新型非阿 片類(lèi)藥物治療慢性疼痛患者的費用。這些激勵措施已經(jīng)成功加速了罕見(jiàn)病治療藥物的開(kāi)發(fā)，現在已經(jīng)出現挽救生命的藥物。

       開(kāi)發(fā)新型非阿 片類(lèi)藥物療法的生物醫藥公司是解決這個(gè)問(wèn)題的一方面。另一方面，需要多方面的努力來(lái)徹底解決美國目前面臨的阿 片類(lèi)藥物濫用危機。

       Q：什么促使貴公司進(jìn)入這一領(lǐng)域？

       Shawn Iadonato博士：Kineta在免疫學(xué)和炎癥方面擁有豐富的經(jīng)驗，這與疼痛藥物的靶點(diǎn)非常吻合。最初吸引我們參與該領(lǐng)域是，有機會(huì )開(kāi)發(fā)一種具有疼痛疾病修飾的產(chǎn)品。疼痛并不是真的被當成一種疾病，而是疾病的一種癥狀，用于治療疼痛的大多數藥物，如典型的阿 片類(lèi)藥物，實(shí)際上是掩蓋了大腦對疼痛的感受。我們有機會(huì )研究一種不僅是掩蓋疼痛，可能具有疾病修飾特性、神經(jīng)保護作用或抗炎作用的藥物，這非常令人興奮。

       Q：您公司的非阿 片類(lèi)止痛藥開(kāi)發(fā)技術(shù)是什么，你們怎么使用這些技術(shù)？

       Shawn Iadonato博士：Kineta的靶點(diǎn)是身體的外周神經(jīng)元受體，稱(chēng)為α9/α10**乙酰膽堿受體（nAChR）。我們的α9/α10 nAChR拮抗劑來(lái)自一種加勒比海原生的小圓錐蝸牛Conus regius的毒液。因為這種受體只存在于外周神經(jīng)系統，而不是腦和脊髓中，所以靶向它的藥物可能不會(huì )具有與阿 片類(lèi)藥物相同的嚴重副作用。我們認為這種藥物有機會(huì )阻止受傷部位的疼痛，而不會(huì )有潛在的致癮性，耐受性，改變性——這些是阿 片類(lèi)藥物常見(jiàn)的對認知和呼吸協(xié)調的影響。這種藥物也不會(huì )有類(lèi)似阿 片類(lèi)藥物所導致的耐受性和成癮性問(wèn)題。Kineta正在開(kāi)發(fā)一種每周一次的皮下注射劑，來(lái)治療慢性疼痛癥狀。

       Q：如何比較你們的止痛藥與阿 片類(lèi)止痛藥的療效？

       Shawn Iadonato博士：Kineta的同型肽α9/α10 nAChR拮抗劑與阿 片類(lèi)藥物不同。它們在幾種臨床前動(dòng)物模型中均表現出鎮痛特性。但真正有差異的是，我們在研究中觀(guān)察到抗炎和神經(jīng)保護作用。我們相信這種組合療法可能會(huì )提供一種疾病修飾療法，可以緩解或阻斷慢性疼痛的發(fā)展。

       在某些情況下，是因為大腦和脊髓之間的正反饋循環(huán)使人們感覺(jué)到慢性疼痛，在傷害過(guò)后很長(cháng)時(shí)間仍然持續表現為疼痛。這種現象被稱(chēng)為中樞敏化。我們認為靶向α9/α10 nAChR的潛在作用機制之一可能是通過(guò)不同作用機制的組合來(lái)阻止中樞敏化作用。通過(guò)靶向α9/α10 nAChR，我們可以潛在地在中樞致敏之前解決疼痛的原因，而不是通過(guò)阻斷神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)掩蓋疼痛。

       迄今為止的研究表明，由于靶點(diǎn)不在中樞神經(jīng)系統（CNS）中表達，靶向α9/α10 nAChR的藥物可能不像阿 片類(lèi)藥物一樣具有致癮性和耐受性特征。在使用我們的藥物所治療的動(dòng)物中，沒(méi)有看到阿 片類(lèi)藥物導致的典型行為——認知，運動(dòng)協(xié)調的改變。我們希望這種藥物沒(méi)有任何與大腦有關(guān)的或CNS相關(guān)的副作用，包括成癮和耐受。

       Q：你們的方法與該領(lǐng)域的其他技術(shù)有何不同？你們有什么優(yōu)勢？

       Shawn Iadonato博士：目前正在研究開(kāi)發(fā)的治療方法中，非阿 片類(lèi)藥物管線(xiàn)非常薄弱。除阿 片類(lèi)藥物外，我們現有治療疼痛的大部分藥物實(shí)際上只是改變用途的藥物，如抗抑郁藥的新適應癥，或阿 片類(lèi)藥物改劑型。

       正在開(kāi)發(fā)的非阿 片類(lèi)藥物很少。Kineta的α9/α10 nAChR拮抗劑因其新穎的作用機制而顯得獨特。它是一款“first in class”的新藥。此外，由于其抗炎和神經(jīng)保護作用，它有望改變疾病，例如減緩或停止慢性疼痛的進(jìn)展。這與開(kāi)發(fā)中的gabapentinoids類(lèi)藥物和其他新療法不同。

       Q：你們的藥物有哪些風(fēng)險和副作用？

       Shawn Iadonato博士：Kineta的療法已經(jīng)在臨床前證實(shí)有效，因為α9/α10 nAChR主要在外周神經(jīng)系統而不是在CNS中表達。我們相信這個(gè)新靶點(diǎn)的藥物不會(huì )有任何中樞神經(jīng)介導的效應，例如耐受性，成癮性以及對呼吸和心血管功能的影響。迄今為止，我們還沒(méi)有看到任何與藥物有關(guān)的副作用或**。但是，我們會(huì )更充分地評估臨床試驗中的潛在副作用。

       Q：你們的技術(shù)將用于哪些疼痛適應癥？

       Shawn Iadonato博士：Kineta已經(jīng)在幾種不同的疼痛動(dòng)物模型中測試了先導化合物的功效，包括脊柱神經(jīng)痛，化療引起的神經(jīng)病和糖尿病性神經(jīng)病。由于α9/α10 nAChR藥物靶點(diǎn)主要存在于外周神經(jīng)系統中，因此我們認為該藥物最適用的適應癥是神經(jīng)病理性疼痛。Kineta特別感興趣的是下背部疼痛，這種疼痛的原因是神經(jīng)被擠壓或壓縮，通常是由脊髓損傷引起。此外，化療誘導的神經(jīng)病理性疼痛也是α9/α10 nAChR拮抗劑的另一個(gè)潛在適應癥。這兩種適應癥具有獨特的商業(yè)價(jià)值，因為目前沒(méi)有或很少有其他產(chǎn)品用于治療這些類(lèi)型的慢性疼痛。

       Q：成癮性阿 片類(lèi)藥物應該被摒棄，還是應該在治療慢性疼痛方面占有一席之地？

       Shawn Iadonato博士：目前的現實(shí)是，美國大約有1億人患有慢性疼痛。這方面存在巨大的未滿(mǎn)足醫療需求。我不認為阿 片類(lèi)藥物應該或將被淘汰，因為它們是有效的療法！它們很有效，而且非常必要，它們目前還沒(méi)有有效的替代方案。在新療法獲得批準之前，醫生將繼續使用阿 片類(lèi)藥物。Kineta正在努力為患有慢性疼痛的患者開(kāi)發(fā)替代方案。

       Q：能談?wù)勀銈兣cGenentech的合作嗎？

       Shawn Iadonato博士：Kineta已成功將新藥項目推進(jìn)臨床前研究，但我們相信這項合作可加速藥物開(kāi)發(fā)。我們最近與Genentech簽署了獨家選擇權和許可協(xié)議，將圍繞藥物靶點(diǎn)開(kāi)展合作。Kineta在未來(lái)兩年內執行大部分開(kāi)發(fā)工作，Genentech將圍繞作用機制開(kāi)展研究?？紤]到這種藥物具有新穎的作用機制和新靶點(diǎn)，Genentech是Kineta在這一項目上的理想戰略合作伙伴，因為這是一家創(chuàng )新的，科學(xué)驅動(dòng)的公司。

       Q：你們的技術(shù)/新藥對醫療保健系統有什么影響？會(huì )帶來(lái)大量的成本節省嗎？

       Shawn Iadonato博士：每天約有50人死于處方阿 片類(lèi)藥物過(guò)量，這對社會(huì )造成了巨大的損失。Altarum最近發(fā)表的一項研究結果表明，自2001年以來(lái)，阿 片類(lèi)藥物危機帶來(lái)的額外醫療費用已超過(guò)1萬(wàn)億美元。此外，如果目前的死亡率持續，阿 片類(lèi)藥物流行將在2017年到2020年之間造成額外的5000億美元醫療費用。

       在治療疼痛方面，有效而且不會(huì )上癮的非阿 片類(lèi)藥物存在巨大的醫療需求。由于我們開(kāi)發(fā)的是非阿 片類(lèi)藥物，因此早期的試驗數據表明，它不會(huì )像市場(chǎng)上現有的阿 片類(lèi)藥物一樣具有耐受性和成癮性。

       為目前使用的阿 片類(lèi)藥物提供替代療法會(huì )對患者的治療效果和成本產(chǎn)生重大影響。我們目前正在花費大量醫療資源來(lái)治療慢性疼痛患者。然而，治療藥物成癮和過(guò)量的下游成本正在給患者、醫療系統和政府帶來(lái)不可持續的沉重負擔。提供更安全有效的非阿 片類(lèi)藥物療法肯定會(huì )對醫療保健成本產(chǎn)生重大影響。

       Q：你們的非成癮性慢性疼痛治療藥物多久可以在美國上市？

       Shawn Iadonato博士：我們計劃在今年晚些時(shí)候提交IND研究，并在2019年啟動(dòng)首次人體試驗的1期研究。我們還需要通過(guò)開(kāi)展2期和3期研究來(lái)進(jìn)行完整的臨床開(kāi)發(fā)計劃。如果所有的臨床開(kāi)發(fā)都按計劃進(jìn)行，我們可能會(huì )在五年內推出這種產(chǎn)品。