編者按：2018年5月22日，美國FDA局長(cháng)Scott Gottlieb博士在華盛頓舉行的再生醫學(xué)年會(huì )上發(fā)表了關(guān)于基因療法的演講。他回顧了FDA基于細胞的再生醫學(xué)療法的政策，以及計劃發(fā)布的關(guān)于基因療法的政策，特別提到了再生醫學(xué)先進(jìn)療法認定（RMAT）。Gottlieb博士表示，產(chǎn)生持久療效的基因療法屬于更大的再生醫學(xué)產(chǎn)品的一部分。傳統的藥物審評中，80%的審查都集中在臨床部分，20%會(huì )專(zhuān)注產(chǎn)品自身的問(wèn)題，這個(gè)普遍原則在細胞和基因療法方面幾乎完全顛倒過(guò)來(lái)。對于基因療法監管方面，FDA打算發(fā)布一套指導文件草案，闡明基因療法產(chǎn)品的制造和臨床開(kāi)發(fā)框架。下面是Gottlieb博士的完整演講。

       我們正處于細胞和基因治療的關(guān)鍵時(shí)刻。

       這些療法有望治療成百上千種罕見(jiàn)疾病和常見(jiàn)疾病。在很長(cháng)一段時(shí)間里，基因療法主要存在于理論上?，F在，它們變成了現實(shí)。我預計基因療法很快就會(huì )成為人類(lèi)治療各種疾病的主要方式。

       我們已經(jīng)到達了科學(xué)的轉折點(diǎn)，為這些應用機會(huì )打開(kāi)了大門(mén)。其中之一就是基因的有效載體的出現。這一突破的意義可以參考單克隆抗體領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步歷史。開(kāi)發(fā)完全人源化抗體的能力是一個(gè)科學(xué)轉折點(diǎn)，它推動(dòng)了抗體最終成為藥物治療的主要手段。在這種情況下，產(chǎn)品創(chuàng )新徹底改變了治療機會(huì )。同樣的概念也適用于基因療法?？煽枯d體的出現是基因療法和CAR-T細胞療法發(fā)展的一個(gè)轉折點(diǎn)。

       但基因療法也帶來(lái)了新的挑戰。

       為了擁抱這一技術(shù)進(jìn)步，并應對這些挑戰，FDA正在進(jìn)行細胞和基因治療的新型臨床試驗設計的應用科學(xué)研究。我們也在努力通過(guò)使用所有的監管途徑制定藥物加快開(kāi)發(fā)計劃。這包括使用”突破性療法”認定，以及最近的再生醫學(xué)先進(jìn)療法認定，也稱(chēng)為RMAT（Regenerative Medicine Advanced Therapy designation）認定。

       作為2017年11月發(fā)布的再生醫學(xué)框架的一部分，FDA提出了如何應用RMAT認定以及其他加快新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的新舉措的指導草案。我們將很快發(fā)布一個(gè)類(lèi)似的框架，討論如何解決基因療法產(chǎn)品的制造和開(kāi)發(fā)途徑。

       我今天想談兩件事。首先，我想回顧一下FDA去年推進(jìn)的基于細胞的再生醫學(xué)療法政策，這些努力涉及我想談的第二個(gè)主題——我們計劃發(fā)布關(guān)于基因療法的政策。

       我們2017年11月發(fā)布的再生醫學(xué)框架闡明了現有的組織法規，并描述了我們對這些產(chǎn)品的合規和監督政策。我們的目標是促進(jìn)開(kāi)發(fā)和提供安全有效的再生醫學(xué)產(chǎn)品。以及在必要時(shí)集中執法行動(dòng)的框架，以確保不安全的產(chǎn)品不會(huì )被非法銷(xiāo)售給病人。

       這個(gè)框架為實(shí)現這些目標提供了推動(dòng)力和拉動(dòng)力。

       它梳理了滿(mǎn)足FDA上市前許可條款（pre-market licensing provisions）的條件，并描述了開(kāi)發(fā)這些產(chǎn)品并尋求FDA批準的有效途徑。

       根據FDA的建議，只要小型開(kāi)發(fā)者遵循通用的制造協(xié)議，就可以將他們的數據匯集起來(lái)。這將使小型機構能夠更有效地滿(mǎn)足批準程序的證據要求，為他們獲得個(gè)人產(chǎn)品許可提供一條途徑。

       該框架還描述了如果上市前許可產(chǎn)品一旦被非法銷(xiāo)售并使病人處于危險之中，FDA打算如何采取執法。

       最近，FDA向法院尋求永久禁令，阻止兩家干細胞診所在未經(jīng)FDA批準的情況下銷(xiāo)售干細胞產(chǎn)品，這兩個(gè)干細胞診所的生產(chǎn)與目前的GMP要求有很大差距。

       再生醫學(xué)領(lǐng)域繼續擴大，我們致力于根據需要調整政策，以確保我們正在評估的這些產(chǎn)品所帶來(lái)的不斷變化的風(fēng)險和受益。自該計劃于2016年12月開(kāi)始實(shí)施以來(lái)，截至今年4月底，共有62份RMAT認定材料提交，FDA頒發(fā)了19個(gè)認定。在這19種產(chǎn)品中，有14種也獲得了孤兒藥認定。表明該計劃如何促進(jìn)了罕見(jiàn)疾藥物的開(kāi)發(fā)。

       談到基因療法，讓我想起了我們正在做的上述事情。某些基因療法可能符合RMAT認定。產(chǎn)生持久療效的基因療法可能是更大的再生醫學(xué)產(chǎn)品的一部分?；虔煼ǖ陌l(fā)展速度驚人。麻省理工學(xué)院發(fā)表的一篇論文基于2017年的930種在研產(chǎn)品線(xiàn)預測，到2022年底，將有約40種基因療法產(chǎn)品獲得FDA批準。麻省理工學(xué)院還預測，這些批準的基因療法中45%都將用于治療癌癥。

       我不知道他們預測的數量是否準確。但我知道從趨勢上，這個(gè)預測是正確的。就在去年，我們看到了前三種基因療法獲得批準: 兩種治療血液癌癥的基于細胞的基因療法，以及治療一種遺傳性視網(wǎng)膜萎縮癥的直接型基因療法?；虔煼ㄕ趶某兄Z變成現實(shí)。這些最近批準的產(chǎn)品只是冰山一角。

       FDA共收到了500多個(gè)涉及基因治療產(chǎn)品的新藥申請（NDA）。僅去年一年，我們就收到了100多份這樣的申請。充分表明了這一研究領(lǐng)域的熱度。

       這些都是非凡的進(jìn)展。這些產(chǎn)品有可能治愈一些最難治的遺傳性疾病。這些進(jìn)步為廣大人群帶來(lái)希望，如罕見(jiàn)代謝疾病患兒的父母，以及患有更常見(jiàn)的疾病的人，如糖尿病和心臟衰竭。

       在監管方面，為了在基因療法的開(kāi)發(fā)方面取得進(jìn)展，正如我先前提到的，FDA打算發(fā)布一套指導文件草案，闡明基因療法產(chǎn)品的制造和臨床開(kāi)發(fā)框架。許多新的指導意見(jiàn)將集中在與產(chǎn)品有關(guān)的問(wèn)題上，但這些指導也將為其他領(lǐng)域的臨床開(kāi)發(fā)提供建議。

       傳統的藥物審評中，80%的審批都集中在臨床部分，20%會(huì )專(zhuān)注產(chǎn)品自身的問(wèn)題，我認為這個(gè)普遍原則在細胞和基因療法方面幾乎完全顛倒過(guò)來(lái)。最初的臨床療效往往是在早期就建立起來(lái)的，有時(shí)是在一小部分病人身上。更具挑戰性的問(wèn)題是產(chǎn)品的制造和質(zhì)量控制，以及改變或者擴增的問(wèn)題，在基因插入前需要放到一個(gè)載體上，這會(huì )改變載體的構象，從而從根本上改變整個(gè)產(chǎn)品的安全性或效果。

       還有一個(gè)問(wèn)題是反應的持久性，任何具有合理規模的上市前試用都往往不能完全回答這個(gè)問(wèn)題。

       對于某一些產(chǎn)品，即使在批準時(shí)也會(huì )有一些不確定性。但是這些產(chǎn)品最初的目標是治療嚴重疾病，其中許多還是缺乏治療手段的致命疾病。在這些情況下，FDA一直愿意接受更多的不確定性，以便于及時(shí)獲得有希望的療法，通過(guò)加速批準、突破性療法認定或RMAT認定這些舉措，這是美國國會(huì )給予FDA的方向。

       當我們采用這些方法來(lái)加速開(kāi)發(fā)和批準具有高潛力、但其安全性或療效有一些不確定性的治療方法，以實(shí)現未滿(mǎn)足的臨床需求時(shí)，我們通常會(huì )遵循嚴格的審評標準。這些療法需要在上市后采取后續研究，以回答可能仍然存在的產(chǎn)品風(fēng)險或長(cháng)期有效性的問(wèn)題。

       加速審批有助于實(shí)現這種謹慎的平衡。這使FDA有機會(huì )在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的早期就批準非常有前景的產(chǎn)品，基于可合理預測臨床益處的替代指標。與此同時(shí)，它也給予FDA強有力的權力，要求進(jìn)行上市后研究證實(shí)這些療效。

       因此，作為我們綜合性政策框架的一部分，我們將推出的指導性文件中包含將為某些基因療法產(chǎn)品設計潛在的加速審批終點(diǎn)的文件。我們關(guān)注的第一個(gè)治療領(lǐng)域是血友病，基因療法能讓凝血因子的產(chǎn)量變得正常，在某些情況下，凝血因子的產(chǎn)量可能足以作為基因療法益處的替代指標。

       在這些情況下，出血率下降的證據可以在批準后得到證實(shí)，因為我們繼續研究產(chǎn)品的長(cháng)期安全性和耐用性。我們將發(fā)布的其他指導文件，涉及與基因治療產(chǎn)品相關(guān)的特殊制造和臨床問(wèn)題。

       通過(guò)向開(kāi)發(fā)者提供制造參數，安全措施和臨床開(kāi)發(fā)路徑，FDA希望促進(jìn)基因療法領(lǐng)域更大的創(chuàng )新發(fā)展。一旦這些指導文件草案發(fā)布，我們將期待大家參與討論。我們重視知情的利益相關(guān)方，例如再生醫學(xué)聯(lián)盟（Alliance for Regenerative Medicine）的加入。

       我們看到的與基因療法產(chǎn)品相關(guān)的挑戰是我們可以通過(guò)合作解決的問(wèn)題。雖然基因療法有可能同時(shí)治療常見(jiàn)疾病和罕見(jiàn)疾病，但目前它對于7000多種罕見(jiàn)疾病的患者來(lái)說(shuō)希望更大。為這些從最少不足一百，到多則上萬(wàn)患者的每一種罕見(jiàn)疾病開(kāi)發(fā)產(chǎn)品，對于我們所有人來(lái)說(shuō)充滿(mǎn)挑戰。

       顯然，我們要利用現有的所有創(chuàng )新方法進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)，包括使用新穎的以患者為中心的終點(diǎn)和試驗設計。此外，我們要運用所有現有的工具，作為FDA加快開(kāi)發(fā)計劃的一部分，以促進(jìn)及時(shí)開(kāi)發(fā)安全有效的產(chǎn)品，包括使用擴大的規定獲取確認證據，以便通過(guò)《21世紀治愈法案》的再生醫學(xué)規定加速批準治療方法。

       在這方面，注冊管理機構和真實(shí)世界證據（real-world evidence）的使用可能會(huì )發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。因此，作為2019財政年度預算申請的一部分，我們正在尋求新的資源來(lái)擴大我們在新藥上市后收集數據的能力。我們的一個(gè)目標是建立新產(chǎn)品批準后能對其安全問(wèn)題進(jìn)行更多實(shí)時(shí)監控的系統。

       盡管針對小眾人群的藥品臨床開(kāi)發(fā)顯然具有挑戰性，但目前似乎還有另一個(gè)更大的挑戰正在減緩基因療法的發(fā)展。這一挑戰是細胞和基因療法制造能力的局限。

       更具體地說(shuō)，有兩個(gè)問(wèn)題需要解決。第一個(gè)是技術(shù)性的，第二個(gè)主要是概念性的。我想依次解決這兩個(gè)問(wèn)題。

       首先，關(guān)于技術(shù)問(wèn)題: 目前生產(chǎn)基因治療載體（慢病毒和腺病毒）的過(guò)程效率相對較低。這導致了制造能力不足和成本高昂。在臨床試驗中，一個(gè)病人的治療費用高達25萬(wàn)美元以上。

       這些挑戰推遲甚至阻礙了更廣泛地開(kāi)發(fā)可能挽救生命的醫療產(chǎn)品。我們需要的是更有效和標準化的生產(chǎn)過(guò)程，以開(kāi)發(fā)基因治療載體。

       為此，FDA正在內部采取行動(dòng)，并通過(guò)各種合作伙伴關(guān)系，幫助提高生產(chǎn)基因治療載體的細胞系的產(chǎn)量。我們也在采取措施研究先進(jìn)制造技術(shù)的應用，例如連續制造。我們希望幫助提供各種工具，以加快該領(lǐng)域藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。另外，我們正在積極尋求新的投資，以擴大連續制造平臺的使用，這在細胞和基因療法方面尤其重要。我們有一個(gè)關(guān)于如何擴大連續制造能力的提案，作為我們2019年預算申請的一部分。

       需要解決的第二個(gè)問(wèn)題主要是概念上的，盡管涉及到一些技術(shù)方面的問(wèn)題。

       細胞和基因療法領(lǐng)域正在使用醫藥行業(yè)的生產(chǎn)模式，即早期開(kāi)發(fā)過(guò)程中的藥物采用中試生產(chǎn)。一旦早期開(kāi)發(fā)成功，才進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)，用于支持后期臨床開(kāi)發(fā)和最終的市場(chǎng)銷(xiāo)售。

       當最終只有十或二十分之一的產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，并且最終的市場(chǎng)規模是成千上萬(wàn)或數百萬(wàn)人的時(shí)候，這種模式運行良好，可以節約時(shí)間和金錢(qián)。我們現在所處的環(huán)境是，用臨床試驗證明細胞和基因療法的安全性和有效性，可能只需要幾十個(gè)人來(lái)證明這些產(chǎn)品是安全有效的。

       例如：一種替代缺陷蛋白質(zhì)的基因療法，改變患者的感受、功能和存活方式。這種基因療法從中式工藝過(guò)渡到商業(yè)化工藝的需求可能大大拖延產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，甚至導致放棄開(kāi)發(fā)，因為制造過(guò)渡可能代價(jià)高昂且困難重重。

       我們現在鼓勵生產(chǎn)商，特別是那些針對小規?；颊呷后w的生產(chǎn)商，開(kāi)發(fā)具有內在質(zhì)量屬性的可擴展的制造工藝，這些過(guò)程可能有助于擴大規模和獲得許可。

       一種技術(shù)上可以實(shí)現的方法是使用制造"基因盒"為數量有限的個(gè)人生產(chǎn)出足夠的產(chǎn)品，比如說(shuō)10或20個(gè)人，這可能足以供應一個(gè)初步的臨床試驗。如果產(chǎn)品很有前景，那么進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)和最終完全許可可以簡(jiǎn)單使用多個(gè)基因盒實(shí)現。

       或者，可以開(kāi)發(fā)一種連續制造技術(shù)，具有足夠的放大能力，以支持從臨床試驗轉向商業(yè)生產(chǎn)。我們已經(jīng)看到一些致力于基因療法產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)者開(kāi)始投資能適應這些連續平臺的技術(shù)。

       很明顯，這些新技術(shù)將改變醫學(xué)和人類(lèi)健康。幾十年前，基因療法在很大程度上還只是一個(gè)理論?，F在我們不僅可以期望這些產(chǎn)品能夠治愈疾病，而且也應該能夠實(shí)現這個(gè)目標。這一領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，FDA的科學(xué)家們正積極應對制造業(yè)和臨床開(kāi)發(fā)方面的挑戰。

       FDA對于從再生醫學(xué)聯(lián)盟等組織獲得的所有支持表示感謝。通過(guò)共同努力，我們有可能治愈曾經(jīng)被認為無(wú)法治療的疾病，給病人帶來(lái)新的希望 。