近日，德國的研究人員發(fā)現了結腸癌對現有藥物產(chǎn)生抗性的原因，并為改善結腸癌治療帶來(lái)了新的見(jiàn)解。研究發(fā)現，結腸癌由兩種不同的細胞類(lèi)型組成，其中一種類(lèi)型的細胞被殺死后，另外一種細胞可以相互替換，而同時(shí)針對兩種細胞類(lèi)型的組合療法有可能會(huì )更有效地治療腫瘤。該研究于5月16日在《Journal of Experimental Medicine》上發(fā)表。
結腸癌是美國癌癥死亡的第三大原因。早期結腸癌可以手術(shù)切除，但晚期疾病則需要更多的靶向療法。研究結腸癌的研究人員長(cháng)期以來(lái)一直對兩種途徑感興趣，NOTCH和MAPK。但是，阻斷促進(jìn)結腸癌進(jìn)展的MAPK信號傳導效果有限，通常只能延長(cháng)患者幾個(gè)月的生命，因此迫切需要對結直腸癌患者進(jìn)行有針對性的治療改進(jìn)。一種潛在的替代方案是靶向NOTCH信號傳導途徑，在膀胱癌中它抑制了MAPK信號傳導，被認為可驅動(dòng)結腸癌進(jìn)展。 但NOTCH途徑抑制劑的初步試驗迄今為止令人失望。
來(lái)自德國慕尼黑大學(xué)（Ludwig Maximilian University of Munich，LMU）的研究小組對300多名患者進(jìn)行了研究，發(fā)現結腸癌由兩種不同類(lèi)型的細胞組成。如果其中一種細胞被殺死，另外一種可以相互替換。研究人員表示，結腸腫瘤中間的細胞具有活躍的NOTCH信號傳導，但MAPK信號較弱，具有高度增殖性；另一方面，腫瘤邊緣的細胞具有激活的MAPK信號，但NOTCH活性低，似乎處于轉移的第一階段。
研究人員試圖攻擊小鼠模型中的兩條途徑，然而，他們發(fā)現單目標方法是一個(gè)不完整的解決方案。阿斯利康（AstraZeneca）的在研MAPK抑制劑（selumetinib）可迅速清除小鼠的MAPK激活細胞。但是，隨后NOTCH細胞倍增并彌補了損失。停止治療后，一些NOTCH細胞沿著(zhù)腫瘤邊緣形成了新的可轉移的MAPK細胞。使用阻斷NOTCH的化合物二苯并氮卓（dibenzazepine）治療小鼠具有相反的作用。清除了NOTCH活性細胞后就留下了MAPK細胞繼續繁殖。停止治療后，依然會(huì )產(chǎn)生新的NOTCH細胞。而僅針對NOTCH甚至可能會(huì )對結腸癌患者有害，因為它增加了即將開(kāi)始傳播的MAPK癌細胞數量。
“這表明結腸癌可能通過(guò)途徑的可逆轉變而逃避針對MAPK或NOTCH信號傳導的靶向治療，”LMU病理學(xué)研究所副主任David Horst博士說(shuō)：“但是，當將兩種療法結合靶向兩種細胞時(shí)，我們發(fā)現對腫瘤細胞的增殖具有強烈的抑制作用，并且可以導致細胞死亡增加。組合療法與任一單獨療法相比，可以使腫瘤生長(cháng)減慢，以及存活時(shí)間延長(cháng)。”
德國團隊認為其數據支持了針對結腸癌不同細胞的“特異和同時(shí)靶向”。Horst博士說(shuō)：“因此除了已建立的化療方案外，進(jìn)一步的臨床前和臨床試驗可揭示MAPK和NOTCH抑制劑聯(lián)合使用是否可以改善結直腸癌患者的治療。”
我們期待接下更多的試驗能夠證實(shí)這一關(guān)鍵想法，早日為結直腸癌患者開(kāi)發(fā)出新型有效的組合療法。
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