血友病是一種單基因的X連鎖隱性疾病，其主要特征是出現活性凝血活酶生成障礙。無(wú)論是缺少凝血因子VIII的血友病A型，還是缺少凝血因子FIX的B型，都會(huì )具有輕微創(chuàng )傷后不受控制的出血傾向，其中關(guān)節內和肌肉內出血是血友病主要的臨床表現。
血友病依據患者的殘余血漿凝血因子水平分為嚴重、中度或輕度。據統計，僅在法、德、意大利、西班牙和英國這歐盟五國及美國，大約有39,000名血友病A患者（約40％發(fā)病嚴重）和10,000名血友病B患者。
綜述指出，由于基因治療和蛋白質(zhì)工程的進(jìn)步以及靶向陰性凝血調節劑的新策略，因此血友病的藥物市場(chǎng)正在發(fā)生重大變化。
現有療法
凝血因子替代治療是挽救血友病患者生命的一種治療方法。當前主要療法主要是來(lái)自血漿或重組的因子，并可作為預防性或按需使用（當出血時(shí)發(fā)生）。重組FVIII（rFVIII）或rFIX具有標準半衰期（SHL），近似于來(lái)自血漿對應物的半衰期，或者是延長(cháng)半衰期（EHL）。具有延長(cháng)半衰期的產(chǎn)品可以減少用藥次數。
雖然大多數血友病患者可以通過(guò)替換缺失的凝血因子來(lái)進(jìn)行治療，但產(chǎn)生的注射因子的抑制劑（抗藥物抗體），是治療過(guò)程中最嚴重的并發(fā)癥之一。因此，產(chǎn)生抑制劑的患者需采用免疫耐受誘導（ITI）治療，利用高水平的因子讓這些抑制劑飽和。如果免疫耐受誘導不合適或失敗，可以使用旁路劑治療患者——例如重組FVIIa（NovoSeven; Novo Nordisk）或抗抑制劑凝血劑復合物（FEIBA； Shire）——直接激活FX，這實(shí)際上繞過(guò)了對因子FVIII或FIX的需要。
就現有療法而言，血友病的關(guān)鍵未滿(mǎn)足需求包括對產(chǎn)生抑制劑的患者進(jìn)行預防性治療，并找到減少給藥負擔及消除劑量間因子水平大幅波動(dòng)的方法。保持因子水平高于某個(gè)閾值可以減輕疾病表型的嚴重程度。
2017年11月在美國推出的emicizumab（Hemlibra；Roche/Chugai）是近20年來(lái)針對血友病A抑制劑患者的第一個(gè)新藥。Emicizumab是一種能夠與FIXa和FX結合的雙特異性抗體，用以模擬因子FVIII，是第一個(gè)獲得批準的皮下注射血友病治療藥物，也是第一個(gè)治療血友病的非因子藥物。
臨床開(kāi)發(fā)中的療法
表1：處于臨床研究階段的部分候選藥物
基因治療
正在開(kāi)發(fā)的幾種療法旨在恢復內源性FVIII或FIX的表達以減少出血事件，降低預防需求并減少所需注射替代因子的量（表1）。BioMarin制藥已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期的valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）是一種基因療法，通過(guò)非復制的非整合病毒遞送載體（例如腺伴隨病毒（AAV））將編碼缺失因子的基因遞送至肝細胞核。Sangamo Therapeutics公司進(jìn)入I/I期的鋅指核酸酶試劑SB-FIX則是一種可以改變內源基因特定位點(diǎn)的基因編輯療法。
血友病基因療法被認為是一種能夠治愈該疾病的潛在方法，但患者對該類(lèi)療法的響應存在差異，且尚未發(fā)現載體劑量與患者響應程度之間的明確關(guān)聯(lián)。更為重要的是，如果第一次輸注失敗，現有研究數據建議相同的載體不能用于第二次輸注?；蛑委煵划a(chǎn)生適用于FVIII或FIX抑制劑的患者，也不適用于那些具有AAV中和抗體的患者。盡管科學(xué)家已經(jīng)觀(guān)察到基因治療對AAV病毒的免疫應答，但有效持續時(shí)間尚未完全確立。缺乏長(cháng)期安全性數據也可能影響患者嘗試基因治療的意愿。鑒于此，開(kāi)發(fā)基因治療的風(fēng)險很高。最近終止了幾個(gè)不太成功的臨床試驗，包括Dimension Therapeutics的DTX101和Shire的BAX335。
非因子，非基因療法
雖然emicizumab之前批準的是針對會(huì )產(chǎn)生抑制劑的血友病A患者，但目前一項處于III期的研究則是針對沒(méi)有抑制劑的血友病A患者的拓展性臨床試驗。（譯者注：就在本月21日，羅氏公布了emicizumab的兩個(gè)Ⅲ期臨床結果。無(wú)VIII號因子抗體患者一周或兩周皮下注射一次Hemlibra降低96%和97%的出血事件，大約60%患者一年內沒(méi)有任何流血事件。另一個(gè)臨床試驗包括有VIII因子抗體和無(wú)抗體患者，并把給藥頻率降到每月一次，56%患者一年出現一次、90%患者出現一年少于三次出血事件。）
最近被Sanofi收購的Bioverativ也在開(kāi)發(fā)一種雙特異性抗體，Apitope正在為具有產(chǎn)生抑制劑的血友病A型患者開(kāi)發(fā)抗原特異性免疫療法（ATX-F8-17）不過(guò)這些研究都處于早期開(kāi)發(fā)階段。
與emicizumab一樣需要采用皮下注射的fitusiran（Alnylam/ Sanofi）目前正處于II/III期試驗階段，這是一種小分子干擾RNA（siRNA），其靶向內源性凝血抑制劑抗凝血酶III（ATIII）。通過(guò)減少ATIII的產(chǎn)生，Fitusiran必須增加血液的凝結能力。與emicizumab不同的是，fitusiran的候選適應癥更加廣泛，治療血友病A或B型患者，無(wú)論是否會(huì )產(chǎn)生抑制劑。不過(guò)，有人擔心靶向ATIII的藥物可能會(huì )形成的血栓。2017年9月，當有患者形成血栓并發(fā)生死亡事件后，FDA暫停Fitusiran臨床試驗，不過(guò)該試驗于2017年12月恢復。
同樣地，靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI）的藥物也是一種用于治療無(wú)論是否會(huì )產(chǎn)生抑制劑的血友病A型或B型患者。目前最先進(jìn)的抗TFPI療法——concizumab（諾和諾德）是一種人源化單克隆抗體，通過(guò)抑制TFPI，增強凝血酶的生成。
因子替代療法
通過(guò)各種方法開(kāi)發(fā)的延長(cháng)半衰期（EHL）因子，主要包括聚乙二醇化（如已經(jīng)上市的Shire開(kāi)發(fā)的Adynovate/Adynovi用于血友病A）和蛋白質(zhì)融合因子（如Bioverativ的Eloctate/Elocta用于血友病A和CSL Behring的Idelvion用于血友病B）。不管蛋白質(zhì)工程方法如何，實(shí)質(zhì)上延長(cháng)FVIII半衰期的嘗試迄今為止都不受重視；一些患者依舊每隔一天注射這些EHL產(chǎn)品。相反，通過(guò)聚乙二醇化或蛋白質(zhì)融合，FIX半衰期已經(jīng)大大延長(cháng)，一些患者可以每10-14天能夠注射一次。
拜耳的BAY94-9027和諾和諾德的N8-GP都是聚乙二醇化的重組FVIII分子，它們正處于血友病A患者的II期開(kāi)發(fā)階段。它們可能是第二個(gè)和第三個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的聚乙二醇化EHL FVIII產(chǎn)品。諾和諾德還正在開(kāi)發(fā)N8-GP的皮下版本NN7170，目前正在進(jìn)行I期臨床試驗的。
事實(shí)上，針對血友病的研發(fā)視野已經(jīng)從聚乙二醇化和蛋白質(zhì)融合制劑中移開(kāi); 正在探索擴展因子半衰期的新方法。 例如，Bioverativ/Amunix聯(lián)合開(kāi)發(fā)的血友病A治療產(chǎn)品BIVV 001和用于血友病B的BIVV 002是使用XTEN化療的重組EHL因子藥物，這是一種半衰期延長(cháng)的新方法。目前也正處在早期開(kāi)發(fā)中。（譯者注：BIVV001最新臨床結果也顯示半衰期比rFVIII本身延長(cháng)近兩倍（37小時(shí)VS13小時(shí)），或可實(shí)現每?jì)芍芙o藥一次。）
延長(cháng)半衰期也正在嘗試繞行代理。OPKO正在開(kāi)發(fā)OPK88005，這是一種C末端肽修飾的FVIIa，用于會(huì )產(chǎn)生抑制劑的血友病A和B患者，并具有潛在的預防性應用。Rani Therapeutics和Shire正在評估Rani Pill技術(shù)在口服FVIII方面的應用。與靜脈制劑相比，抑制劑功效和生物利用度尚不清楚。
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