去年8月諾華的全球CAR-T療法已經(jīng)于今年4月9日正式納入美國醫保。但從銷(xiāo)售來(lái)看與市場(chǎng)預期相差甚遠，上一季度CAR-T在美國銷(xiāo)售額僅僅為1200萬(wàn)美元。
除去復雜的治療流程外，影響CAR-T療法普及化的原因仍舊是嚴重的**（細胞因子釋放綜合癥），這致使CAR-T療法對一些患者來(lái)說(shuō)是上帝創(chuàng )造的奇跡，而對另一部分患者來(lái)講是一次提前的死刑宣告。因為治療過(guò)程中主治醫生并不能確定細胞釋放因子綜合癥會(huì )在病人身上造成輕度，中度，重度及危險生命！
"這使得很多富裕家庭仍舊持觀(guān)望態(tài)度"硅谷的軟件工程師愛(ài)德華說(shuō)。他與他患B細胞腫瘤的妻子仍舉棋不定"選擇CAR-T真的是一個(gè)很難的決定，也許明天都好也許明天我們將失去所有，有勇氣選擇跨越'死亡'是對人性的考驗。"
"部分投資者，醫生和患者也在為此調整他們對CAR-T的期望，醫院無(wú)法有效的推行該療法，副作用會(huì )引起全身炎癥和腦腫脹，各項臨床至今全球已有多人死亡（Juno公司3名風(fēng)箏公司5名），高額醫療費用和高風(fēng)險治療使得人們潛意識中僅僅把CAR-T治療視為最后的救命手段。"加州某腫瘤醫院的Thorn Wallet醫生談道。
目前為止CAR-T的優(yōu)點(diǎn)在于其高度個(gè)性化編輯人體免疫細胞帶來(lái)的高治愈率（如諾華的Kymriah治愈率高達83%）但同時(shí)高**與之并存，如果要進(jìn)一步使用在更常見(jiàn)的癌癥上使用，生物學(xué)家急需進(jìn)一步細化CAR-T療法的過(guò)程控制以便降低**。
"這就像是這個(gè)領(lǐng)域完成了相當于登月計劃級別的技術(shù)大跨越"諾華公司細胞和基因治療部門(mén)前負責人Usman Azam說(shuō)："一開(kāi)始你很難相信，但當你看到這些治療后的孩子和成年人活的很好時(shí)，你就會(huì )為這樣的技術(shù)感到興奮，我們確信可以將它變的更好，但我們要將它用于肺癌或乳腺癌等常規癌癥中，我們仍要繼續往前進(jìn)步，在殺死癌癥與殺死病人之間畫(huà)出清晰的分界線(xiàn)，把它從'尖端技術(shù)'改良為'民用技術(shù)'。"
"鑒于跟傳統的藥物進(jìn)入血液就開(kāi)始分解不同，CAR-T是活的，它一旦進(jìn)入你的血液中發(fā)現目標癌細胞就會(huì )成倍速度的開(kāi)始工作，隨著(zhù)攻擊進(jìn)程的發(fā)展，CAR-T細胞會(huì )釋放細胞因子招募更多的免疫細胞來(lái)攻擊，當這種進(jìn)程發(fā)展的太快時(shí)，它可能會(huì )導致一種致命的免疫突發(fā)癥，這是一個(gè)失控的反應"加州生物醫學(xué)研究所的生物學(xué)家Travis Young說(shuō)。"如果在整個(gè)進(jìn)程中患者的CAR-T細胞增加了100倍，1000倍或10000倍，那么一切將無(wú)法控制，死亡將到來(lái)。目前醫生通過(guò)給予患者類(lèi)固醇或托珠單抗來(lái)抑制細胞因子釋放，可一旦遇到極端情況的細胞因子釋放量上述兩類(lèi)藥物會(huì )來(lái)不及阻止，我們仍需要一個(gè)更有效的快速緊急"開(kāi)關(guān)"來(lái)停止攻擊進(jìn)程。"
諾華公司提供的CAR-T治療過(guò)程：從提取細胞到治療需要花費兩到三周時(shí)間
目前最先進(jìn)的"開(kāi)關(guān)"技術(shù)開(kāi)發(fā)團隊是以下幾家公司
休斯頓的Bellicum制藥公司，Bellicum的安全開(kāi)關(guān)作用點(diǎn)是誘導CAR-T細胞內的兩種蛋白，對它們使用一種名為rimiducid的小分子藥物時(shí)會(huì )激活一種名為caspase-9的蛋白質(zhì)，它會(huì )啟動(dòng)CAR-T細胞的自殺過(guò)程。
rimiducid是一種二聚體小分子
Rimiducid的作用機制
雖然Bellicum制藥的成功仍舊徘徊在臨床門(mén)前，但是業(yè)界很欣喜的看到CAR-T細胞能用小分子作為開(kāi)關(guān)調節藥效的希望。
另一家技術(shù)公司Obsidian正在進(jìn)行相似的研究工作，該公司的技術(shù)基于斯坦福大學(xué)研究院Thomas Wandless的發(fā)現。
當Wandless研究突變型蛋白質(zhì)時(shí)，實(shí)驗中這種突變型蛋白質(zhì)沒(méi)有折疊成正確的構形。"我多次實(shí)驗失敗了，它沒(méi)有折疊到我想象中的構型，隨后蛋白酶粉碎了它，但之后我發(fā)現添加了一種小分子藥物后它轉化成了正確的形態(tài)，小分子藥物起到了穩定作用。"Wandless教授談道。
更受投資者關(guān)注的是加州大學(xué)舊金山分校的合成生物學(xué)家Wendell Lim。"目前兩種CAR-T療法Kymriah（諾華）和Yescarta（吉利德）我們把它稱(chēng)之為1.0系統，它們的目標是CD19，但CD19也在其他健康的B細胞上，目前醫生認為這種附加損害時(shí)可被接受的。但我認為CAR-T的工作方式很像臺失去控制的汽車(chē)"Lim說(shuō)。"我們希望能控制這些電池的做功和為它添加剎車(chē)系統。"
2015年Lim教授發(fā)表了一項CAR蛋白轉化中的先進(jìn)技術(shù)，他將其稱(chēng)作Throttle技術(shù)，同年他成立了名為Cell DesignLabs的公司以便提高CAR-T的"駕駛能力"。
Lim教授設計了一個(gè)名為synNotch的靈敏傳感系統。它識別T細胞信號以激活T細胞內的工作途徑改變其無(wú)選擇性的'殺戮'行為。"
SynNotch調節CAR-T細胞的機制
同時(shí)業(yè)界也有不一樣的建議。UCLA大學(xué)研發(fā)新型CAR的教授Yvonne Chen說(shuō)道："雖然各個(gè)公司初設想很好，我們可以發(fā)明很多種控制CAR-T的'開(kāi)關(guān)'但是我提醒各位過(guò)于復雜的系統很難轉化成治療藥劑，'花招'越多在人體內失敗的概率就越高。"
筆者總結：時(shí)至今日，CAR-T療法在廣泛癌癥領(lǐng)域被使用還面臨許多挑戰，如精簡(jiǎn)藥劑制造流程，降低致命副作用風(fēng)險，擴大目前的患者群體等等。但按照目前的進(jìn)程我相信最終在10年至20年間，小分子結合蛋白的細胞療法肯定會(huì )成為繼內科外科之外醫學(xué)的第三大支柱。
參考資料：SCIENCE 2018,DOI：10.1126/science.aar6711
CAS NEWS 2018.511
作者簡(jiǎn)介：陳斌，復旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對市售門(mén)冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評價(jià)》。
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