摘 要：目的：從新版GSP法規和冷鏈物流基本流程角度出發(fā)，為解決生物制品冷鏈管理中存在的問(wèn)題提供意見(jiàn)和建議。方法：運用文獻分析方法，分析出我國生物制品生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)冷鏈管理中存在的問(wèn)題，識別出其中的關(guān)鍵因素，并通過(guò)結合實(shí)例對關(guān)鍵因素進(jìn)行分析和評估，為企業(yè)提供參考。結果和結論：目前我國剛制定、出臺藥品冷鏈物流管理的國家標準，對生物制品冷鏈設備性能驗證的要求尚屬探索階段，需運用適合的風(fēng)險管理工具進(jìn)行評估，根據風(fēng)險評估結果制定冷鏈驗證范圍和深度，從而有效保證冷鏈藥品質(zhì)量可控。

       關(guān)鍵詞：風(fēng)險評估；冷鏈；生物制品；驗證

       1 冷鏈的法規背景

       近幾年隨著(zhù)國家食品藥品監督管理局的"隱形風(fēng)暴的飛行檢查"，再加上冷鏈物流行業(yè)存在的痛點(diǎn)有待解決，制藥企業(yè)面臨的壓力日益增加，醫藥經(jīng)營(yíng)流通過(guò)程中的管理也越來(lái)越嚴格與規范，第一版《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范》（GSP）自2000年7月1日起施行，在藥品經(jīng)營(yíng)領(lǐng)域成效顯著(zhù)，但未涉及冷鏈管理要求。近年來(lái)，國家和地方各級藥品監督管理部門(mén)不斷強化藥品冷鏈管理，2006年3月8日，衛生部和國家食品藥品監督管理局共同頒布了《**儲存和運輸管理規范》，首次對生物制品的儲存、運輸的溫度監測、儲運設施設備提出了較為詳細的要求[1]；

       2008年10月7日，浙江省以地方性標準形式發(fā)布了國內第一部《藥品冷鏈物流技術(shù)與管理規范》（DB33/T713-2008）^[5]；2010年4月28日，《江蘇省藥品冷鏈物流操作規范（暫行）》和2011年12月16日《北京市藥品批發(fā)企業(yè)冷鏈技術(shù)指南》開(kāi)始實(shí)施，并首次對藥品冷鏈管理作了較為詳細的地方性規范要求，冷鏈管理要求不再局限于**，而是擴展到了所有冷藏和冷凍藥品[2-6]。

       2013年6月1日修訂的《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范》，首次引入了冷鏈的概念；2017年2月商務(wù)部、發(fā)展改革委、國土資源部、交通運輸部、國家郵政局五部門(mén)聯(lián)合發(fā)布了關(guān)于印發(fā)《商貿物流發(fā)展"十三五"規劃》的通知。冷鏈物流作為今年"中央一號文件"的重點(diǎn)關(guān)注對象；2018-05-01正式實(shí)施GB/T 34399-2017《醫藥產(chǎn)品冷鏈物流溫控設施設備驗證性能確認技術(shù)規范》表明冷鏈已經(jīng)是國際上通行并成熟應用的管理標準，但當前我國冷鏈物流的發(fā)展還在初級階段，與國外發(fā)達國家存在很大的差距，面臨的挑戰也很多，進(jìn)行藥品冷鏈物流風(fēng)險管理研究勢在必行。

       2 生物制品冷鏈管理中存在的問(wèn)題

       近幾年隨著(zhù)各類(lèi)突發(fā)性疾病的爆發(fā)和對溫度敏感性藥品在流通過(guò)程中非規范操作事件的曝光更是提高了人們對其的關(guān)注度，如2010年山西**由于高溫暴露作業(yè)，引起多名兒童致死事件，通過(guò)文獻整理發(fā)現國內冷鏈管理存在的問(wèn)題，主要集中在以下幾個(gè)方面：

       2.1冷鏈驗證技術(shù)不成熟

       據國家藥監部門(mén)分析，我國制藥企業(yè)在冷鏈管理中存在的主要缺陷為企業(yè)沒(méi)有根據風(fēng)險評估結果制定冷鏈驗證范圍和深度，從而無(wú)法有效保證冷鏈藥品質(zhì)量可控[7]。目前國內制藥企業(yè)對驗證活動(dòng)中應用風(fēng)險管理的認知還處于初級階段，并未將風(fēng)險管理與冷鏈管理活動(dòng)有效的結合，主要還是依靠對法規的理解和經(jīng)驗來(lái)制定冷鏈管理策略，每家企業(yè)的冷鏈管理人員或技術(shù)負責人的經(jīng)驗水平?jīng)Q定了冷鏈物流執行的力度。但如何將風(fēng)險管理工具與生物制品冷鏈管理工作相結合，指導冷鏈驗證的實(shí)施，目前還沒(méi)有學(xué)者對此問(wèn)題進(jìn)行系統研究和解答。

       2.2 冷鏈物流體系尚未成形^[8,9]

       許多需冷藏的藥品從生產(chǎn)商一直到終端使用的整個(gè)鏈條上，如圖1，常常出現"斷鏈"現象。許多需冷藏藥品由于儲存、運輸的條件不能滿(mǎn)足冷鏈要求而導致潛在隱患。目前我國醫藥冷鏈物流存在著(zhù)發(fā)展相對滯后、完整獨立的冷鏈體系尚未形成、缺乏上下游的整體規劃和整合、第三方介入少等問(wèn)題，而冷鏈物流的滯后，從一定程度上影響著(zhù)制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，造成滯后的原因也是與冷鏈管理技術(shù)不成熟有關(guān)。

       圖1 典型的生物制品冷鏈物流供應鏈流程圖

       3 冷鏈中應用風(fēng)險評估的發(fā)展

       國際制藥工程協(xié)會(huì )(ISPE)于2005年3月第一次發(fā)表了一份前所未有強硬態(tài)勢的"21世紀以風(fēng)險分析為基礎的確認"白皮書(shū)^[10]?？梢哉f(shuō)在經(jīng)歷了若干年的曲折后，國際制藥行業(yè)才使設備設施驗證走上了正確的軌道，即以風(fēng)險分析為基礎來(lái)實(shí)施驗證(確認)。同時(shí)，依據ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理、歐盟GMP附錄20質(zhì)量風(fēng)險管理、中國新版GMP、ISPE指南5《基于風(fēng)險分析的調試和確認》、ISPE指南7《基于風(fēng)險評估的藥品生產(chǎn)》、ASME BPE等法規和指南的要求，也明確了驗證的總體范圍與文件的詳細程度應該根據系統對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量與數據完整性所帶來(lái)的風(fēng)險來(lái)確定。從宏觀(guān)角度看，風(fēng)險評估可以用來(lái)識別和管理由于功能失效引起的影響患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數據完整性的風(fēng)險。

       4 冷鏈管理風(fēng)險評估步驟

       風(fēng)險評估是對評估對象的風(fēng)險進(jìn)行系統地識別、分析和應對的過(guò)程，一般來(lái)講，風(fēng)險管理包括風(fēng)險識別、風(fēng)險分析與評估和風(fēng)險控制三個(gè)核心步驟，根據風(fēng)險評估的結果，決定驗證活動(dòng)的深度和廣度，將影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵風(fēng)險因素作為生物制品冷鏈活動(dòng)的重點(diǎn)^[11]。

       4.1 風(fēng)險識別：確定冷鏈管理的對象

       新版GSP對于冷鏈驗證管理方面的要求比一般藥品生產(chǎn)企業(yè)要求高很多，而且要求很細，很多企業(yè)不知所措，不知具體如何去實(shí)施，是生物制品生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)質(zhì)量管理人員所面臨的一個(gè)普遍性難題，尤其在各地方法規上也存在不一致的規定[12]，結合2013年10月30日藥品監督管理部門(mén)發(fā)布GSP附錄5《驗證管理》規定的冷鏈物流的驗證對象，筆者將冷鏈物流對象可分為五類(lèi)，溫控倉庫、溫控車(chē)輛、冷藏箱或保溫箱、其它特殊儲存溫度的設備、溫濕度監測系統。常見(jiàn)生物制品冷鏈物流的設施設備類(lèi)型見(jiàn)表1。

       表1常見(jiàn)生物制品冷鏈物流的設施設備清單

       4.2冷鏈物流對象風(fēng)險評估策略

       使用風(fēng)險管理工具，對藥品冷鏈物流有五大核心對象（即溫控倉庫、溫控車(chē)輛、冷藏箱或保溫箱、其它特殊儲存溫度的設備、溫濕度監測系統）進(jìn)行分析，分析出其中的風(fēng)險點(diǎn)，并進(jìn)行風(fēng)險分析，驗證活動(dòng)中的風(fēng)險評估方法可以有很多，但沒(méi)有一種方法是萬(wàn)能的，應該選擇恰當的風(fēng)險評估方法并在驗證活動(dòng)中貫徹實(shí)施。筆者推薦在冷鏈物流驗證對象中應用系統影響性評估（SIA）風(fēng)險評估方法，系統影響性評估適用于確定項目的調試和驗證的范圍，作為判斷哪些系統要進(jìn)行驗證的依據。進(jìn)行的影響性評估可對每個(gè)驗證對象進(jìn)行評估，評估流程圖見(jiàn)圖2,通過(guò)此流程來(lái)判定驗證對象屬于直接影響系統、間接影響系統還是屬于無(wú)影響系統。

       圖2系統影響性評估流程圖

       5 應用系統影響性評估的案例

       關(guān)于如何對冷鏈物流中驗證對象應用系統影響性評估，作者結合實(shí)際工作例子，實(shí)施步驟如下：

       5.1成立冷鏈物流系統風(fēng)險評估小組：成員包括物流系統負責人、驗證管理人員等。

       5.2進(jìn)行系統影響性評估：對藥品冷鏈物流有五大核心對象參考圖1系統影響性評估流程圖區分直接影響系統、間接影響系統和無(wú)影響系統，評估報告見(jiàn)表2。通過(guò)評估表明藥品冷鏈物流有五大核心對象（即溫控倉庫、溫控車(chē)輛、冷藏箱或保溫箱、其它特殊儲存溫度的設備、溫濕度監測系統）均屬于直接影響系統。

       表2 冷鏈物流系統驗證對象系統影響性評估報告

       5.3制定驗證策略：

       GSP等法規要求企業(yè)對溫控倉庫、溫濕度自動(dòng)監測設備以及冷藏運輸等設施設備的性能和使用方法進(jìn)行使用前驗證、定期驗證及停用時(shí)間超過(guò)規定時(shí)限的驗證。筆者建議藥品冷鏈物流設施設備使用前驗證、定期驗證及停用時(shí)間超過(guò)規定時(shí)限驗證的原則、方法和標準應是統一的，目的在于確保藥品冷鏈物流設施設備的性能完全符合使用要求，適用范圍見(jiàn)表3。

       表3 不同驗證類(lèi)型適應范圍

       結合系統影響性評估結論，在實(shí)施驗證前制訂驗證方案，驗證方案根據每一項驗證工作的具體內容及要求分別制定[13]，包括驗證的實(shí)施人員、對象、目標、測試項目、驗證設備及監測系統描述、測點(diǎn)布置、時(shí)間控制、數據采集要求，以及實(shí)施驗證的相關(guān)基礎條件，驗證方案需經(jīng)企業(yè)質(zhì)量負責人審核并批準后，方可實(shí)施，筆者結合實(shí)際工作經(jīng)驗，建議冷鏈物流系統驗證項目見(jiàn)表4。

       表4 不同驗證對象的驗證項目清單

       通過(guò)以上案例，對該冷鏈物流系統驗證對象進(jìn)行了影響性評估，將不同驗證對象劃分為直接影響系統、間接影響系統和無(wú)影響系統，并根據評估結果按照不同的驗證對象制定了不同的驗證策略，科學(xué)合理地制定出驗證項目清單，明確驗證的范圍和深度，在增加關(guān)鍵控制點(diǎn)驗證要求的同時(shí)減少了不必要的資源投入，如不同驗證對象性能確認方法也不完全一樣，見(jiàn)表5。

       表5 不同驗證對象性能確認對照表

       6 討論

       目前我國冷鏈驗證管理技術(shù)滯后于國外，但是我國生物醫藥行業(yè)應根據冷鏈物流系統的特點(diǎn)，結合國內實(shí)際情況，在冷鏈系統驗證中選擇合適的風(fēng)險管理工具進(jìn)行評估，避免出現因冷鏈管理存在驗證范圍不全和深度不夠，從而在保障生物制品安全的同時(shí)，減少企業(yè)的資源投入增加經(jīng)濟效益，確保人民用藥安全。

       綜上所述，借鑒其他國家或行業(yè)的冷鏈物流驗證經(jīng)驗必須摒棄照搬、照抄的做法，必須結合本企業(yè)冷鏈物流設施設備的具體情況，擬訂切實(shí)可行的驗證方案。隨著(zhù)冷鏈物流相關(guān)技術(shù)規范的不斷完善、藥品冷鏈設施設備驗證標準的統一，藥品冷鏈物流設施設備驗證將日趨成為藥品生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)確保藥品冷鏈完整、質(zhì)量可控的有效手段,本結果可用于指導驗證操作的，可以為優(yōu)化冷鏈驗證流程、提高生產(chǎn)效率提供參考。

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       作者簡(jiǎn)介：李付武（1983-），男，中共黨員，大學(xué)本科，生物醫藥高級工程師，執業(yè)藥師，質(zhì)量工程師，來(lái)自上海賽金生物醫藥公司，現任QA部經(jīng)理兼黨支部書(shū)記，畢業(yè)后工作近13年，主要在生物醫藥行業(yè)從事質(zhì)量管理相關(guān)工作。