近日，《美國心臟病學(xué)院雜志》雜志發(fā)表了Messerli等學(xué)者關(guān)于“血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）治療高血壓：用還是不用？”的文章，引起廣泛關(guān)注。

       文章從ACEI與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的作用機制、降壓效應、靶器官保護與終點(diǎn)事件、安全性及藥物花費等方面進(jìn)行了對比，引用了大量Meta結果論述“ARB在靶器官保護及終點(diǎn)事件下降方面的作用與ACEI相差無(wú)幾，降壓甚至優(yōu)于A(yíng)CEI，安全性更好”的觀(guān)點(diǎn)，并在最后闡明立場(chǎng)，即在高血壓及其強制適應證，如冠心病、卒中、慢性腎病等臨床實(shí)踐中，應用ACEI的理由不足，甚至缺乏。

       “等效”抑或“替補對象”仍需更多依據

       ▲ 中國醫學(xué)科學(xué)院阜外醫院國家心血管病中心王文王增武

       腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活在高血壓發(fā)病機制中的作用一直是研究熱點(diǎn)。RAAS在血管收縮、高血壓和水鈉潴留中有重要調節作用，這也是RAAS抑制劑作為降壓藥物的機制。

       ACEI和ARB為靶向血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）調節RAAS的兩類(lèi)降壓藥物。ACEI主要抑制AngⅡ的生成，ARB主要阻斷AngⅡ相應受體的生理學(xué)作用。

       ACEI通過(guò)抑制血管緊張素轉換酶減少AngⅡ的生成，阻滯血管收縮、氧化應激、炎癥反應、細胞增殖和纖維化等病理生理效應；ACEI還可抑制緩激肽的降解，繼而舒張動(dòng)脈血管和抑制血栓形成。

       而ARB可阻斷 Ang Ⅱ與AT1受體結合的效應，避免了“AngⅡ逃逸現象”，理論上可完全阻斷AngⅡ的作用。故此，ACEI、ARB作為“一條藤上的瓜”，二者的作用效果多年來(lái)一直是多方關(guān)注的問(wèn)題。

       早期文獻提示，ACEI和ARB降低卒中發(fā)生的作用接近，ACEI可顯著(zhù)降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗發(fā)生率，ARB沒(méi)有上述作用且使心梗發(fā)生率升高8%。

       ACEI與ARB在緩解慢性心衰、預防卒中等方面療效相似，但在降低心梗和死亡風(fēng)險方面存在差異 。

       Meta分析證實(shí)，在同等降壓作用下，ACEI可使心梗和心血管死亡相對風(fēng)險較ARB降低15% 。

       一項Meta分析結果表明，RAAS抑制劑總體降低5%的全因死亡率，ACEI降低10%，ARB則對全因死亡率無(wú)顯著(zhù)作用 。

       一項在糖尿病患者中進(jìn)行的大型Meta分析表明，ACEI可顯著(zhù)降低糖尿病患者全因死亡、心血管死亡和主要心血管事件發(fā)生率，而ARB對上述轉歸無(wú)益。

       正如作者在文中所述，不同時(shí)代、不同場(chǎng)景的研究在一定程度上也會(huì )對結果產(chǎn)生影響。而研究的質(zhì)量、不同Meta分析研究所納入的研究不同，同樣也會(huì )對結果產(chǎn)生影響。目前關(guān)于A(yíng)CEI與ARB作用效果的研究可以說(shuō)尚存在不一致之處，二者是“等效”抑或“替補對象”仍需更多依據。

       ARB取代ACEI “為時(shí)尚早”

       ▲ 北京大學(xué)人民醫院心臟中心 劉靖

       ARB并不完全等同于A(yíng)CEI

       Messerli的文章首先引用弗朗西斯·培根1620年在《新工具》一書(shū)中的一段話(huà)：“人類(lèi)的理解力，一旦采納某個(gè)觀(guān)點(diǎn)，或因為已接受抑或相信、或喜歡，都會(huì )盡力收集任何能夠支持或證實(shí)該想法的證據。哪怕反證可能數量更多且更有分量，但人類(lèi)的理解力，會(huì )帶著(zhù)極大乃至有害的偏見(jiàn)，忽視、譴責或拒絕這些反證，以保證初始觀(guān)點(diǎn)的權威性完整而不受侵犯”。意指“ACEI治療高血壓：用還是不用”這一問(wèn)題存在先入為主的因素。

       文中論述可謂“旁征博引、滴水不漏”，然而，對于其論據、觀(guān)點(diǎn)與立場(chǎng)，仍需辨證看待。

       文章僅代表作者觀(guān)點(diǎn)。作者也承認，證明ACEI與ARB“孰優(yōu)孰劣”的問(wèn)題只能通過(guò)“頭對頭”的RCT進(jìn)行比較。

       納入心血管高危人群的ONTARGET研究恰是對此問(wèn)題的探討。ONTARGET研究納入31 546例＞55歲的冠心病或糖尿病患者（合并其他危險因素，無(wú)心衰證據），比較ACEI（雷米普利）、ARB（替米沙坦）及二者聯(lián)用對終點(diǎn)事件的影響。

       結果表明，替米沙坦在減少心血管死亡、心梗、卒中和心衰住院方面的作用不劣于雷米普利（RR=1.01,95% CI為0.94~1.09）。然而，美國FDA在討論ONTARGET研究能否說(shuō)明在心血管高?；颊咧刑婷咨程共涣佑诶酌灼绽@一問(wèn)題時(shí)，曾產(chǎn)生過(guò)激烈爭論，認為該研究中的非劣效性檢驗界值的設定不夠科學(xué)嚴謹。

       FDA按照標準的統計方法計算的界值是1.08，而ONTARGET研究使用的是1.13，差別在于研究者采取的是HOPE研究中雷米普利組獲益的40分位值作為基準，打了“折扣”。若以1.08為界值進(jìn)行統計分析，則主要終點(diǎn)為陰性，即非劣效不成立。同時(shí)，FDA認為，僅選取HOPE研究的結果來(lái)設定檢驗界值，不足以證明該等效假設的穩定性。建議應同時(shí)考慮同類(lèi)型的EUROPA、PEACE研究，基于3個(gè)研究的界值將是1.04~1.07。因此，按此更嚴謹的標準，ONTARGET的主要終點(diǎn)將仍是陰性。

       基于上述事實(shí)，所有評審專(zhuān)家均不認同替米沙坦保留雷米普利的大部分療效，但考慮到ACEI不能耐受患者的治療需求，因此替米沙坦在FDA最終獲批的適應證是“ACEI不耐受的”高心血管風(fēng)險患者。FDA對這一問(wèn)題的科學(xué)態(tài)度和立場(chǎng)表明，ARB并不完全等同于A(yíng)CEI。

       ARB或不具備降低心梗及全因死亡的作用

       作者引證的論據多為Meta分析。Meta分析屬于二次文獻，由于入選人群的異質(zhì)性，盡管可分別采用固定效益模型或隨機效益模型進(jìn)行統計學(xué)處理，但上述方式、方法也僅是從統計學(xué)角度的“技術(shù)性處理”。

       因此，在以嚴格著(zhù)稱(chēng)的美國國家科學(xué)院醫學(xué)研究所標準中，僅將有心血管事件等“硬終點(diǎn)”的大樣本RCT作為決策的金標準，觀(guān)察性研究、Meta分析并不在此之列。

       Messerli等的文章引用了大量Meta分析，支持ARB在靶器官保護及終點(diǎn)事件降低等方面不劣于A(yíng)CEI的論點(diǎn)。但近十年來(lái)，也有大量在主流期刊發(fā)表的Meta分析得出了相反結論，ACEI在降低心梗甚至全因死亡方面的作用，ARB并不具備。

       2005年，降壓治療試驗協(xié)作組在歐洲高血壓學(xué)會(huì )年會(huì )上公布的Meta分析表明，ACEI可使患者心梗及心血管死亡風(fēng)險降低9%，而ARB則使此類(lèi)事件風(fēng)險增加7%（P=0.0001）。

       一項對39項使用ACEI和11項使用ARB的臨床試驗所進(jìn)行的Meta分析顯示，兩類(lèi)藥物均顯著(zhù)降低卒中發(fā)生；ACEI可顯著(zhù)降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗發(fā)生率，但ARB沒(méi)有上述作用且可使心梗發(fā)生率上升8%。

       此外，Van Vark、Cheng與Elgendy等在2012-2014年發(fā)表在《歐洲心臟雜志》（Eur Heart J.2012,33）、《美國醫學(xué)會(huì )雜志》內科學(xué)版（JAMA Intern Med.2014,174）和《美國高血壓雜志》（Am J Hypertens.2014）上的Meta分析也顯示，在高血壓、糖尿病以及老年患者中,僅ACEI能夠帶來(lái)患者全因死亡風(fēng)險的降低，ARB甚至有升高心梗及死亡風(fēng)險的趨勢。

       值得一提的是，納入158 998例高血壓患者的Meta分析（Eur Heart J.2012,33）結果顯示，ACEI和ARB對高血壓患者死亡率的影響不一致，觀(guān)察到的全因死亡率下降幾乎完全源自ACEI（總死亡率下降10%）。

       Messerli等置上述事實(shí)于罔顧，片面強調ARB的優(yōu)勢，恐怕也落入了其文篇首所引述的先入為主的人類(lèi)理解力的怪圈中。

       ACEI為一線(xiàn)推薦降壓藥

       近期國內外指南仍然推薦ACEI作為一線(xiàn)降壓藥物?？v觀(guān)自2003年以來(lái)，近15年的中外主流高血壓指南，無(wú)論是中國、日本，還是英國、歐洲、加拿大、美國，均將ACEI列為一線(xiàn)降壓藥物。

       即便近期發(fā)布的以激進(jìn)著(zhù)稱(chēng)的2017 ACC/AHA成人高血壓指南，ACEI仍同ARB一樣位列一線(xiàn)降壓藥物。在即將發(fā)布的中國高血壓新指南中，ACEI也注定不會(huì )從一線(xiàn)降壓藥物中淘汰出局。

       二者治療成本需區別對待

       文中提到，美國多數ARB同早先的ACEI一樣，均為“generic”，即超過(guò)專(zhuān)利保護期后變?yōu)槠胀ㄋ帲ㄔ试S仿制），成本大幅下降。但作者也承認，不同國家之間，不同仿制藥品之間，治療的費用差異仍有可能非常顯著(zhù)。在我國，顯而易見(jiàn)的事實(shí)是，無(wú)論是專(zhuān)利藥還是仿制藥，ACEI與ARB之間的費用差異仍十分顯著(zhù)。