B淋巴細胞作為抗體免疫應答過(guò)程中的重要參與者，維系著(zhù)人類(lèi)的健康，B細胞的免疫活化進(jìn)程在其質(zhì)膜表面的B細胞受體（BCR）識別外來(lái)病原體抗原后啟動(dòng)。該研究組的前期工作揭示B細胞利用BCR來(lái)精確地識別抗原的理化性狀。其中，表達IgM-BCR的初始型B細胞的免疫活化對機械力信號敏感，呈現低、中、高的階梯型多閾值效應，而表達IgG-BCR的記憶性B細胞的免疫活化需要的機械力閾值極低。該論文結合基于雙鏈DNA的機械力探針系統和基于全內反射、共聚焦及超分辨熒光顯微鏡等高速高分辨率成像系統，對記憶性B細胞的IgG-BCR免疫活化的機械力超敏感閾值的分子機制進(jìn)行了系統地研究。
該論文發(fā)現這種超敏感活化閾值依賴(lài)于靜息態(tài)下IgG-BCR胞內區同細胞膜內葉的貼附狀態(tài)。進(jìn)一步研究發(fā)現，貼附在細胞膜內葉的IgG-BCR胞內區所帶的正電荷將帶有負電的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）高度富集到IgG-BCR的膜微區域中從而降低了IgG-BCR的機械力活化閾值。通過(guò)操縱IgG-BCR膜微區域中PIP2的含量可以顯著(zhù)改變IgG-BCR活化的閾值和敏感性。相比于記憶性IgG-BCR而言，初始型IgM-BCR缺少富集PIP2的能力，因此表現為多閾值效應。該研究從一個(gè)嶄新的角度為記憶性B淋巴細胞在識別病原體抗原后，展現的快速高效的免疫活化以及后續增強的記憶性抗體應答提供了新的解釋。為B淋巴細胞的免疫識別、免疫活化和免疫調節研究提供了新的研究思路，幫助人們進(jìn)一步理解自身免疫疾病，從而對探索相關(guān)疾病的致病機理、以及藥物**研發(fā)等重要工作提供新的理論依據。
劉萬(wàn)里研究組一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細胞單分子熒光成像技術(shù)，結合傳統的分子免疫學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究手段，對B淋巴細胞的免疫活化及相關(guān)疾病的分子機制進(jìn)行研究。繼2013年在《免疫學(xué)雜志》(Journal of Immunology)，2015年在《歐洲免疫學(xué)雜志》(European Journal of Immunology)和《eLife》，2017年在《eLife》上發(fā)表B淋巴細胞的免疫活化受到機械力調控的相關(guān)論文后，這一新成果是他對該領(lǐng)域的又一貢獻。
劉萬(wàn)里研究員為本文的通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的PTN項目博士生萬(wàn)政鵬是本文的第一作者。本研究需要大力整合分子免疫學(xué)、生物化學(xué)合成、細胞生物學(xué)、高精度活細胞成像和生物物理學(xué)等不同學(xué)科的交叉優(yōu)勢，在研究過(guò)程中得到了中科院成都生物研究所王飛研究員、唐卓研究員，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)鄭基深研究員，浙江大學(xué)陳偉教授，中科院生物物理所婁繼忠研究員，中科院生化細胞所許琛琦研究員，中科院力學(xué)研究所龍勉研究員，清華大學(xué)祁海教授，北京大學(xué)孫育杰教授等的大力支持。該研究由國家自然科學(xué)基金委、科技部、青年千人計劃和清華大學(xué)免疫學(xué)研究所提供經(jīng)費支持。
圖. 基于記憶性B細胞受體（IgG-BCR）胞內區富集磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）具有超低機械力活化閾值的機制概念手繪圖 （原稿：清華大學(xué)趙興旺）
圖.記憶性B細胞受體（IgG-BCR）胞內區富集磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）具有超低機械力活化閾值的卡通模式圖
原文鏈接：
http://jcb.rupress.org/content/early/2018/04/20/jcb.201711055
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