著(zhù)名的藥理學(xué)家James Black曾說(shuō)過(guò)這樣一句話(huà)：研發(fā)一款新藥的方式是從一款老藥開(kāi)始。Roger Tung對這句話(huà)深有體會(huì )。

       Tung在默沙東和Vertex工作了幾十年，見(jiàn)過(guò)了太多藥物研發(fā)失敗的案例。藥物研發(fā)失敗的原因非常多，從藥物靶點(diǎn)的角度來(lái)講，如果藥物靶點(diǎn)本身不具備成藥性，即使獲得了看似比較有潛力的臨床前數據，由于體外及動(dòng)物模型預測的局限性，這些數據也無(wú)法轉化為臨床試驗中的患者獲益。

       而從另一方面來(lái)講，即使藥物靶點(diǎn)不存在問(wèn)題，藥物自身的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)或者制劑等方面的缺陷，也同樣有可能導致藥物研發(fā)的失敗。

       雖然新藥研發(fā)成功的概率非常低，失敗才是新藥研發(fā)的常態(tài)，但在Tung離開(kāi)Vertex之后，他卻一直在思考如何才能更好的規避新藥研發(fā)失敗的風(fēng)險。Tung當時(shí)覺(jué)得，氘代藥物似乎是一個(gè)不錯的選擇，通過(guò)氘代能夠優(yōu)化現有藥物，改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

       由于現有藥物的療效已經(jīng)得到臨床驗證，而氘代藥物只需要證明氘代之后的藥物相比現有藥物能夠產(chǎn)生臨床獲益，以及能夠避開(kāi)現有藥物的專(zhuān)利保護，這些氘代藥物就有可能上市。這似乎比從頭開(kāi)發(fā)一款新藥要簡(jiǎn)單多了。于是Tung在2006年成立了Concert Pharmaceuticals，專(zhuān)注于氘代藥物的研究。

       但實(shí)際上氘代藥物并不是什么新概念，早在Concert成立之初就已經(jīng)有很多制藥公司以及學(xué)術(shù)機構的實(shí)驗室進(jìn)行過(guò)一些氘代藥物的研發(fā)項目。

       老藥重獲新生

       氘原子只比氫原子 (氕原子) 多了一個(gè)中子，這個(gè)多出來(lái)的中子對化合物的化學(xué)結構并沒(méi)有什么影響，但是氫在替換為氘之后，其反應性會(huì )出現變化，因為C-D鍵相比C-H鍵更難斷裂。

       長(cháng)久以來(lái)藥物化學(xué)家一直對這種變化非常感興趣，因為很多的藥物代謝是從C-H鍵斷裂這一步開(kāi)始的。如果制藥公司能夠通過(guò)將藥物分子中特定部位的氫替換為氘，將有可能對藥物的代謝過(guò)程產(chǎn)生影響，從而減慢藥物的代謝速度，延長(cháng)藥物的半衰期或抑制**代謝產(chǎn)物的生成。

       而且這種方式相比其他結構改造方法還有一個(gè)很重要的優(yōu)勢：氘代之后一般不會(huì )改變藥物的生物物理學(xué)性質(zhì)，影響藥物的分子性狀，大小，或者與靶標的結合能力。

       上世紀七八十年代，默沙東曾進(jìn)行過(guò)一種氘代抗生素fludalanine的研發(fā)。Fludalanine是第一個(gè)進(jìn)行深入臨床研究的氘代化合物，藥物化學(xué)家希望通過(guò)氘代來(lái)抑制**代謝產(chǎn)物的形成，但最終該研發(fā)項目卻以失敗而告終。由于在二期臨床研究中發(fā)現支氣管炎患者的血液中依然能夠檢測到這些**代謝產(chǎn)物，默沙東被迫停止了該項目的研發(fā)。

       而在之后幾十年間，氘代藥物的研發(fā)熱度起起落落，也出現了包括Concert在內的一些專(zhuān)注于氘代藥物研發(fā)的制藥公司，而且這些制藥公司也成功的將一些候選藥物推進(jìn)臨床研究。而就在去年，FDA批準了歷史上第一款氘代藥物上市。

       Teva的Austedo是氘代版的丁苯那嗪。丁苯那嗪的詳細作用機制目前尚不清楚，但一般認為該藥能夠抑制囊泡單胺轉運體2 (VMAT2) ，通過(guò)降低突觸囊泡對于多巴胺，去甲腎上腺素，血清素等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的攝取和存儲能力，從而治療亨廷頓氏舞蹈病相關(guān)的不自主運動(dòng)。

       數十年來(lái)丁苯那嗪一直是亨廷頓氏舞蹈病的主流治療藥物。但該藥物的半衰期卻很短，患者需要每日兩到三次服用該藥物。而且隨著(zhù)血藥濃度的下降患者會(huì )出現戒斷癥狀。

       因此藥物化學(xué)家希望通過(guò)氘代來(lái)減緩丁苯那嗪的代謝，將丁苯那嗪結構中的兩個(gè)甲氧基上的六個(gè)氫原子替換為六個(gè)氘原子。這些甲氧基是活性藥物代謝成非活性化合物的關(guān)鍵代謝位點(diǎn)，在氘代之后能夠顯著(zhù)減慢代謝過(guò)程，使Austedo的給藥量降低，用藥頻次下降，同時(shí)抑制戒斷反應的出現。

       Austedo最初是由AuspexPharmaceuticals研發(fā)的，2015年Teva以35億美元的價(jià)格收購了這家公司。幾個(gè)月之后Teva向FDA提交了Austedo的上市申請。

       但Teva在上市申請時(shí)使用的是丁苯那嗪的安全性數據。盡管Austedo與丁苯那嗪的代謝產(chǎn)物相同，但FDA依然要求Teva提交Austedo代謝產(chǎn)物的定量數據。雖然經(jīng)歷了一些波折，在2017年初FDA最終還是批準Austedo上市。

       或許是Austedo等一系列氘代藥物的臨床進(jìn)展讓制藥公司看到了希望，這兩年制藥公司對氘代藥物的關(guān)注度非常高。去年三月，Concert將其公司的CTP-656以1.6億美元現金以及九千萬(wàn)美元里程金的價(jià)格賣(mài)給了Vertex。

       CTP-656是氘代版依伐卡托 (ivacaftor)。CTP-656的半衰期為15小時(shí)，而依伐卡托的半衰期為12小時(shí)，氘代版藥物半衰期的延長(cháng)使藥物的服用頻次可以從每日兩次降低到每日一次。而且與依伐卡托不同，CTP-656不需要與脂肪類(lèi)飲食同服以增強藥物的吸收。

       除了CTP-656，Concert公司還進(jìn)行過(guò)另一個(gè)比較有名的氘代藥物的研究。右美沙芬是上世紀四十年代發(fā)現的一種止咳藥，能夠作用于腦內的多種受體。但是右美沙芬的代謝很快，因此制藥行業(yè)也進(jìn)行過(guò)很多減緩右美沙芬代謝過(guò)程的研究。

       2010年，Avanir公司的Nuedexta獲得了FDA的上市批準，用于治療一種神經(jīng)疾病與腦損傷相關(guān)的情緒障礙: 假性延髓情緒 (pseudo-bulbar affect)。Nuedexta是一種組合藥物，包含右美沙芬和奎尼丁?？岫∧軌驕p慢右美沙芬的代謝，使藥物能夠在體循環(huán)中存留更長(cháng)的時(shí)間。

       但奎尼丁存在一些心肌副作用，因此Concert的科學(xué)家就嘗試對右美沙芬的結構進(jìn)行氘代改造，將右美沙芬甲氧基與甲氨基上的氫原子替換為氘，這兩個(gè)取代基也是參與右美沙芬藥物代謝的關(guān)鍵位點(diǎn)。通過(guò)這種轉換可以延長(cháng)其半衰期，將AVP-786中的奎尼丁用量減半。

       而在Concert進(jìn)行該氘代化合物的臨床前研究時(shí)，研發(fā)Nuedexta的公司Avanir就與Concert達成合作，進(jìn)行AVP-786的研究，希望將Nuedexta中的右美沙芬替換為氘代右美沙芬，并與奎尼丁組合得到更加穩定的藥物。2015年，Avanir被Otsuka以35億美元的價(jià)格收購，目前AVP-786正處于III期臨床研究。

       雖然通過(guò)氘代能夠優(yōu)化一部分現有藥物的性質(zhì)，但氘代的研究并不只局限于已上市的老藥，很多制藥公司也已經(jīng)開(kāi)始使用氘代來(lái)優(yōu)化新藥研發(fā)過(guò)程中的發(fā)現的先導化合物。而Vertex的藥物VX-984就是這樣的一個(gè)例子。

       Vertex的科學(xué)家得到了一個(gè)DNA依賴(lài)性蛋白激酶（DNA-PK）抑制劑的先導化合物，但是之后的研究卻發(fā)現該化合物的代謝非?？?，化合物分子中的一個(gè)嘧啶環(huán)容易被醛基氧化酶攻擊而被代謝。

       他們曾試過(guò)很多方法對其代謝進(jìn)行優(yōu)化，比如在該嘧啶環(huán)引入取代基增加位阻，修飾嘧啶環(huán)的親電取代反應活性，或者取代去掉參與代謝過(guò)程的這兩個(gè)氫原子。

       雖然所得到的這些化合物都無(wú)法被醛基氧化酶代謝，但化合物的其他性質(zhì)也會(huì )一同被改變，無(wú)法得到與先導化合物活性相當的化合物。最終他們決定將兩個(gè)參與該代謝過(guò)程位點(diǎn)的氫原子替換為氘，得到了化合物VX-984。而氘代之后也減慢了醛基氧化酶的代謝，并將該化合物的代謝速度降低至合理的水平。

       其實(shí)除了延長(cháng)半衰期和抑制**代謝產(chǎn)物的生成，氘代還有一個(gè)很有意思的用途：阻止藥物的異構化失活。

       大部分科研工作者應該對沙利度胺的故事已經(jīng)很熟悉了。沙利度胺是兩種對映異構體的混合物，其中一種對映異構體能夠緩解孕婦的晨吐，而另一種能夠導致嚴重的先天畸形。

       但是其實(shí)只服用R構型的沙利度胺也無(wú)法解決沙利度胺的毒副作用問(wèn)題，因為沙利度胺結構中的手性中心與羰基相鄰，因此該手性中心容易在人體內消旋化，使單一構型的化合物重新形成具有R構型和S構型的消旋體。也就是說(shuō)即使使用R構型的藥物，該藥物依然會(huì )在體內生成能夠導致危害的對映異構體。

       但如果將手性中心中的氫替換為氘，將有可能減慢消旋化過(guò)程。DeuteRx是一家專(zhuān)注于通過(guò)氘代來(lái)抑制消旋化的公司，該公司正在進(jìn)行氘代版沙利度胺類(lèi)似物的研究。

       而該公司的另一個(gè)化合物DRX-065是氘代的R構型吡格列酮。吡格列酮是一種常用的糖尿病治療藥物，但該藥有時(shí)會(huì )引起患者體重增加或者水腫。而研究人員懷疑只有S構型的吡格列酮才能夠引起這些副作用。目前DRX-065正處于臨床I期。

       前途

       目前處于臨床研究的氘代藥物數量很多，國內的澤璟生物和成都海創(chuàng )等公司在氘代藥物領(lǐng)域也有很多的布局，比如澤璟的多納非尼已進(jìn)入III期臨床研究，杰克替尼也已進(jìn)入II期臨床。

       但如果從藥物基礎研究的角度來(lái)講，氘代其實(shí)只是藥物化學(xué)家優(yōu)化化合物性質(zhì)的一種手段，在特定情況下的一種選擇，其應用有很大的局限性，也并不適用于所有化合物。

       基于老藥的氘代藥物雖然比研發(fā)一種全新的藥物風(fēng)險要小，但這并不意味著(zhù)這些藥物就不存在失敗的風(fēng)險。

       首先，雖然氘代一般不會(huì )影響原有藥物的活性，但在少數情況下，氘代之后有可能引起化合物疏水性或酸堿性等方面的微小變化，從而引起藥物的生物活性變化，而目前來(lái)講這種改變是很難預測的。

       其次，氘代之后能否延長(cháng)藥物的半衰期，抑制**代謝的生成也是未知數。而且即使氘代之后能夠改變藥物的體內代謝過(guò)程，也并不意味著(zhù)這種代謝的差異性就一定能夠轉化為患者獲益。

       再者，目前確實(shí)存在這樣的一些制藥公司，他們做氘代藥物的目的只是為了避開(kāi)現有藥物的專(zhuān)利。如果僅從規避專(zhuān)利保護的角度來(lái)設計氘代化合物的結構，選擇不合適的氘代位點(diǎn)，其結果有可能是不僅不能優(yōu)化現有藥物的性質(zhì)，反而會(huì )使藥物質(zhì)量下降，做成me worse。

       研發(fā)氘代藥物并沒(méi)有很多人想象中的那樣簡(jiǎn)單。氘代藥物的價(jià)值在于克服現有化合物的部分缺陷，比如半衰期短，代謝產(chǎn)物**，易消旋化。而基于氘代手段來(lái)尋找解決這些問(wèn)題的合理方式也并不容易。即使有了相對合理的氘代藥物分子設計，氘代化合物的合成過(guò)程也可能會(huì )遇到很多障礙。

       最重要的是，即使是有能力完成氘代化合物的合成，能否突破專(zhuān)利保護也是一個(gè)很大的問(wèn)題。

       制藥公司很長(cháng)一段時(shí)間里并沒(méi)有認識到專(zhuān)利保護氘代化合物的必要性，而且即使是很多專(zhuān)利中的權利要求書(shū)中包含了氘代的化合物結構，這些化合物也沒(méi)有真正地被合成出來(lái)，拿到化合物相關(guān)譜圖，確定氘代位點(diǎn)以及測試其生物學(xué)活性。

       這也就使現有藥物的專(zhuān)利有了很大的挖掘空間。但隨著(zhù)制藥公司對于氘代化合物專(zhuān)利保護意識的增強，其他制藥公司突破這些公司專(zhuān)利保護的難度也會(huì )增加。

       目前很多從事氘代藥物研發(fā)的公司所使用的策略其實(shí)跟上世紀八十年代Sepracor這家公司使用的方式非常類(lèi)似。

       在幾十年前，制藥公司申請的專(zhuān)利很少會(huì )包含藥物的異構體信息。而正如上文中的沙利度胺那樣，有時(shí)候很多存在手性中心的藥物其各對應異構體的生物活性有時(shí)候會(huì )存在極大的差異。

       而Sepracor的商業(yè)模式正是基于尋找已上市效旋體藥物的單一構型藥物，雖然這種模式足以在很多年內支撐Sepracor的成長(cháng)，但制藥公司也很快開(kāi)始在專(zhuān)利中闡明清楚化合物異構體的信息。

       也許在不久的將來(lái)，氘代這種手段會(huì )逐漸喪失其突破化合物專(zhuān)利的功能，回歸其服務(wù)科研的本質(zhì)。

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