癌癥**是近年來(lái)興起的一種全新的免疫療法。日前發(fā)表在《Science Translational Medicine》上的一項研究表明，個(gè)體化**已讓一名晚期卵巢癌5年無(wú)癌，也讓我們看到了這類(lèi)全新療法的無(wú)限潛力。最近適逢《科學(xué)》雜志推出癌癥免疫療法特刊，以回顧不同領(lǐng)域所取得的成就。在今天的文章里，我們也將一道重溫癌癥**這幾年走過(guò)的道路。

       眾所周知，癌癥的一大特點(diǎn)，便是遺傳變異的大量積累。隨著(zhù)突變一個(gè)接一個(gè)的出現，人體內會(huì )出現癌癥特異性的新抗原表位，它們也是癌癥**的理想靶點(diǎn)。隨著(zhù)基因組學(xué)、數據科學(xué)、以及癌癥免疫療法的進(jìn)步，現在我們已經(jīng)能快速地在基因組里尋找到突變，并合理地選擇出適用于**開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)，按需生產(chǎn)出針對特定患者的個(gè)體化**。在人體中的臨床試驗也表明，此類(lèi)癌癥**安全有效，能針對個(gè)體腫瘤突變產(chǎn)生免疫應答。

       癌癥**的研發(fā)簡(jiǎn)史

       早在100多年前，人們就意識到體細胞的突變可以帶來(lái)新的免疫原性——基因突變會(huì )影響蛋白序列，蛋白序列的改變則會(huì )帶來(lái)新的抗原表位。盡管出現在人體內部，免疫系統依舊會(huì )把這些新表位視為“異鄉人”，對其發(fā)動(dòng)攻擊。這一理念簡(jiǎn)單易懂，但癌癥**一直沒(méi)有得到有效的開(kāi)發(fā)。背后的原因，則是因為我們不知道如何去靶向特定的癌癥及其抗原。

       半個(gè)多世紀后，通過(guò)大量實(shí)驗，我們從機理上對癌癥**的理解又有了加深。1950年代，人們發(fā)現小鼠對同一類(lèi)型的癌癥細胞會(huì )產(chǎn)生免疫力，適應性腫瘤免疫力的概念也隨之提出；1970年代，人們發(fā)現腫瘤里獲取的T細胞能有效地識別腫瘤細胞系；1980年代，分子克隆技術(shù)的引入讓我們對腫瘤抗原的了解獲得了進(jìn)一步的提高。

       雖然在過(guò)去的幾十年里，關(guān)于癌癥**的科學(xué)有著(zhù)飛速發(fā)展，但科研人員們卻面臨著(zhù)一大瓶頸——許多突變往往具有“患者特異性”。也就是說(shuō)，在一名患者身上出現的大量突變，可能壓根不在另一名患者身上重現。為此，過(guò)去的癌癥**往往針對“共通”的突變進(jìn)行研發(fā)，但效果不如人意。

       臨床前研究與臨床轉化

       隨著(zhù)下一代測序（NGS）等技術(shù)的普及，了解患者的特異性突變已經(jīng)不再是個(gè)難題。然而初步研究卻發(fā)現，大約只有1%左右的突變會(huì )帶來(lái)自發(fā)的免疫反應。如果這一比例具有代表性，那對于癌癥**的開(kāi)發(fā)而言并不算什么好消息。

       幸運的是，進(jìn)一步的研究表明，實(shí)際上能引起免疫應答的突變比例要高得多，大部分新表位都能被CD4+ 輔助性T細胞所識別。在小鼠模型中，針對這些新表位開(kāi)發(fā)出的**能有效控制小鼠的晚期腫瘤。

       ▲個(gè)體化癌癥**的開(kāi)發(fā)（圖片來(lái)源：K. SUTLIFF/SCIENCE）

       但從小鼠到人類(lèi)的轉化并不是一項簡(jiǎn)單的工作。為了在人體內復制成功，我們需要經(jīng)歷鑒別突變、預測表位、設計**、并生產(chǎn)**這一系列復雜的工作。在3項治療惡性黑色素瘤的早期臨床試驗中，癌癥**在人體內的可行性得到了驗證。無(wú)論是使用代表腫瘤突變的多肽，還是編碼腫瘤突變的RNA，這些**均取得了可喜的進(jìn)展，總體免疫原性率達60%。而接受**的每名患者，也都對其腫瘤突變產(chǎn)生了強有力的T細胞反應。

       總體來(lái)看，這些小型的早期臨床試驗證明了癌癥**的潛力，也為進(jìn)一步的研發(fā)指明了方向。

       新抗原表位的預測與選擇

       個(gè)體化癌癥**的關(guān)鍵之一，在于精準地找到腫瘤的“突變組”（mutanome），并由此選擇能帶來(lái)免疫反應的那些突變。要做到這一點(diǎn)，首先我們需要發(fā)現腫瘤患者中的突變。目前，我們常用的手段是利用NGS技術(shù)，比較腫瘤樣本與健康組織外顯子組中的異同。但這樣的做法可能有幾個(gè)局限，其一是這些腫瘤樣本往往來(lái)自患者的活檢，而活檢獲得的小塊腫瘤可能不具有代表性；其二是目前的分析算法僅能確保單核苷酸變異（SNV）和插入/刪除突變（indels）的準確性，但還無(wú)法準確體現出表觀(guān)遺傳學(xué)、轉錄、翻譯、翻譯后修飾等環(huán)節為癌癥新表位帶來(lái)的影響。

       ▲新抗原在癌癥免疫中的作用（圖片來(lái)源：K. SUTLIFF/SCIENCE）

       找到腫瘤突變后，我們還需要從中做出選擇，挑選出最適合開(kāi)發(fā)成**的突變類(lèi)型。限于成本與技術(shù)，我們無(wú)法將所有的突變都置入產(chǎn)品之中，而我們也知道，只有部分突變序列足以讓效應T細胞做出回應。因此，如何在這些限制之下，挑選出有免疫原性的突變，就成了癌癥**開(kāi)發(fā)的一大關(guān)鍵。

       目前，我們對于如何挑選這些突變用于后續開(kāi)發(fā)，還沒(méi)有一個(gè)放之四海皆準的共識。但研究人員們已經(jīng)總結出來(lái)了幾個(gè)行之有效的原則，譬如突變基因在腫瘤里的表達量，抑或是突變產(chǎn)生“可呈遞”表位的能力。此外，經(jīng)驗還告訴我們，如果特定的突變在異質(zhì)性腫瘤的多個(gè)克隆里都普遍具有表達，那么該突變“成**”的潛力可能也更高。

       個(gè)體化**的制造與臨床應用

       在臨床應用上，個(gè)體化**所遇到的挑戰之一，便是如何快速地制造這些**，并及時(shí)地送到每一名患者身邊。目前來(lái)看，個(gè)體化癌癥**的種類(lèi)繁多，類(lèi)型包括長(cháng)多肽、RNA、DNA質(zhì)粒、病毒載體、改造細菌、以及載有抗原的樹(shù)突狀細胞。根據類(lèi)型不同，癌癥**的制造周期也有所區別。從臨床試驗中獲得的數據看，無(wú)論是采取多肽還是RNA類(lèi)型，從發(fā)現突變到**開(kāi)發(fā)，再到**施用，這一過(guò)程需要3-4個(gè)月的時(shí)間。因此患者在等待時(shí)，不得不先接受其他療法的治療。將來(lái)，研究人員期望將這一時(shí)間縮短到一個(gè)月。

       ▲不同類(lèi)型的癌癥**（圖片來(lái)源：《科學(xué)》）

       個(gè)體化**在臨床應用上的另一個(gè)挑戰是確定的治療策略。對于那些免疫系統尚未得到抑制的患者，癌癥**有望發(fā)揮奇效。而對于腫瘤具有大量突變的患者，我們或許就應考慮癌癥**+免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合。這是因為癌癥**可以將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，上調PD-L1在腫瘤微環(huán)境里的水平，抗PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑也因此有了用武之地。目前，新抗原表位**與PD-1/PD-L1、CTLA4、LAG-3、TIM-3、以及TGF- β的組合也正在多項臨床試驗中進(jìn)行評估。

       個(gè)體化免疫療法的未來(lái)

       在《科學(xué)》雜志的這篇綜述中，作者Ugur Sahin博士與?zlem Türeci博士指出在目前的語(yǔ)境下，“個(gè)體化治療”往往是“患者分層”的同義詞。根據患者的生物標志物進(jìn)行分組并展開(kāi)特定的治療固然是一大進(jìn)步，也取得了良好的效果，但從狹義上看，這種治療理念還沒(méi)有做到真正的“個(gè)體化”。而且我們也不能忘記，許多癌癥患者并沒(méi)有可用來(lái)分組的生物標志物，他們同樣需要行之有效的療法。在這一點(diǎn)上，癌癥**可能帶來(lái)突破。

       ▲癌癥**代表了一類(lèi)極具潛力的個(gè)體化療法（圖片來(lái)源：K. SUTLIFF/SCIENCE）

       我們也要承認，盡管癌癥**突破了關(guān)鍵的瓶頸，并已順利進(jìn)入臨床試驗，但前方的道路依舊漫長(cháng)。為了讓這一創(chuàng )新療法得到普及，我們還需要優(yōu)化臨床設計、減少生產(chǎn)實(shí)踐、提高量產(chǎn)規模、確?；颊呖杉?。

       但前方終究是光明的。隨著(zhù)我們對癌癥生物學(xué)的了解越來(lái)越深，隨著(zhù)新抗原表位預測算法的推陳出新（包括機器學(xué)習算法的引入），也隨著(zhù)生產(chǎn)技術(shù)的革新，癌癥**有望真正成為一類(lèi)變革癌癥治療格局的個(gè)體化療法。無(wú)論患者罹患什么癌癥，我們都能迅速為其提供一款有效的癌癥**，控制他們的病情。我們期待這一天的盡早到來(lái)！

       參考資料：

       [1] Sahin et al., Science 359, 1355–1360 (2018)

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