近日，哈金森癌癥研究中心的科學(xué)家發(fā)文稱(chēng)在動(dòng)物實(shí)驗中再現了"柏林病人"的奇跡，同時(shí)表示對患者的骨髓干細胞實(shí)行CCR5基因編輯有可能是解決潛伏HIV病毒恢復活力的手段。其進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)了進(jìn)行骨髓干細胞CCR5基因編輯的可行性及抵制HIV復發(fā)的有效性，其中兩例感染動(dòng)物中完全不能檢測到HIV病毒恢復活力。
人類(lèi)免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)，即艾滋病(AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征)病毒，是造成人類(lèi)免疫系統缺陷的一種病毒，于1983年在美國首次被發(fā)現。HIV通過(guò)破壞人體的T淋巴細胞，進(jìn)而阻斷細胞免疫和體液免疫過(guò)程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。
HIV是一種可怕而強大的病毒，雖然抗逆轉錄病毒療法可以有效地控制病毒復制，但卻無(wú)法徹底清除病毒。這是因為存在于大腦、骨髓和生殖道的HIV感染細胞處于休眠狀態(tài)，它們既不能被抗逆轉錄病毒療法所消除，也不能被削弱的免疫系統所阻斷。所以如果一旦停止治療，病毒就開(kāi)始復制并感染更多的細胞，而免疫系統無(wú)法抑制這種反彈的HIV感染。也就是說(shuō)目前的療法只能對HIV病毒進(jìn)行控制，而不能治愈。
Timothy Ray Brown（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò )）
迄今為止，全世界只報道了僅有的一名HIV病人Timothy Ray Brown被認為完全治愈了HIV，因其在柏林接受治療且痊愈而被稱(chēng)為"柏林病人"。1995年Brown被檢測出HIV，之后其一直采用抗轉錄病毒療法進(jìn)行HIV的控制。2006年Brown又被診斷為急性髓細胞白血病，2007年在GeroHütter醫生的指導下Brown進(jìn)行了骨髓進(jìn)行移植手術(shù)。治療后，Brown的白血病有所好轉，而且體內的HIV水平也急劇下降，儀器也無(wú)法檢測出。直到現今，Brown都沒(méi)有被檢測到HIV，更令人吃驚的是普通HIV病人要服用的抗逆轉錄酶病毒 藥物他也一直沒(méi)有服用。但是隨后科學(xué)家將這種療法在和猴子和患有淋巴瘤的HIV病人體內進(jìn)行施展時(shí)，結果都不能治愈HIV。因此，科學(xué)家認為向Brown捐贈骨髓的人起到了不可或缺的重要作用，原因都在于這位捐贈者的基因CCR5發(fā)生一種罕見(jiàn)突變。
自"柏林病人"后人們開(kāi)始注意到CCR5，受體CCR5在HIV病毒感染靶細胞過(guò)程中起到非常關(guān)鍵的作用。通常HIV感染早期介導病毒進(jìn)入機體的主要輔助受體就是CCR5，可引起機會(huì )性感染進(jìn)而破壞機體的免疫系統，因此阻斷該受體的功能將成為一個(gè)新穎、合理的治療手段。輔助受體CCR5作為目前抗HIV病毒感染的首選靶點(diǎn)，主要是基于兩方面原理：一是通過(guò)阻斷CCR5與病毒表面的囊膜蛋白gp120之間的相互作用阻斷病毒的感染；二是通過(guò)降低或敲除靶細胞表面CCR5的表達量，進(jìn)而阻斷病毒的感染，而"柏林病人"的奇跡正是由于第二個(gè)原理。從2007年"柏林病人"作為第一個(gè)已知的艾滋病被成功治療以來(lái)，科學(xué)界一直在積極地復制這一成功，其中包括通過(guò)RNAi技術(shù)和基因敲除技術(shù)干擾CCR5受體的表達。
2018年4月19日，來(lái)自哈金森癌癥研究中心的科學(xué)家發(fā)文表示在動(dòng)物實(shí)驗中再現了"柏林病人"的奇跡。實(shí)驗材料為感染猿-人免疫缺陷病毒（SHIV）獼猴，為模擬人類(lèi)感染HIV的情況，接受抗轉錄病毒療法以維持患者體內的HIV在較低水平?？茖W(xué)家發(fā)現，對獼猴的骨髓干細胞實(shí)行CCR5基因編輯后，一方面這些干細胞表現出與正常干細胞無(wú)異的功能性，另一方面分化出的白細胞具有CCR5突變且可以限制獼猴體內的SHIV水平。
在對實(shí)驗對象的組織樣品進(jìn)行分析后，哈金森團隊發(fā)現進(jìn)行CCR5基因編輯后的細胞可以削弱SHIV從休眠狀態(tài)中恢復復制的能力，而這是一般抗轉錄病毒療法所不能做到的，這個(gè)發(fā)現對HIV的治療具有重要意義。此外，在其中兩例動(dòng)物實(shí)驗中，處于休眠狀態(tài)的SHIV不能被檢測到。
哈金森團隊還注意到隨著(zhù)時(shí)間的推移，實(shí)驗對象的CCR5突變的白細胞僅占總量的4%，如果不進(jìn)行抗轉錄病毒療法治療已經(jīng)不能再限制SHIV的水平了。目前其團隊已經(jīng)著(zhù)手進(jìn)行這方面的研究，通過(guò)與其他策略相結合增加基因編輯效率以提高CCR5突變白細胞的百分比，最終使CCR5基因編輯細胞的長(cháng)期持久性成為可能。
而目前針對人源CCR5的鋅指核酸酶基因編輯（ZFN）已經(jīng)開(kāi)始應用于臨床，2018年2月凱斯西儲大學(xué)和Sangamo Therapeutics收到NIH 1100萬(wàn)美元的撥款，用于CCR5基因編輯（通過(guò)ZFN把CCR5基因敲除）的T細胞研究，旨在根除接受抗逆轉錄病毒治療的持續性HIV感染，這項研究將有20名受試者參與臨床試驗。相信通過(guò)該領(lǐng)域研究的不斷深入，將會(huì )給AIDS患者的治療帶來(lái)福音。
參與來(lái)源：
1. Gene editing shows promise in combating HIV reservoirs；
2. Gene-edited stem cells show promise against HIV in non-human primates。
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內外醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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