目前，PD-(L)1抑制劑聯(lián)用試驗已經(jīng)很多，近日禮來(lái)開(kāi)展了一項Chk1（細胞周期檢查點(diǎn)激酶1）抑制劑Prexasertib與PD-L1抑制劑LY3300054聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤的臨床。
DNA損傷、靶向細胞周期一直是腫瘤治療的主流。細胞DNA受到損傷時(shí)會(huì )激活細胞周期檢查點(diǎn)，造成細胞周期停滯，從而利于細胞進(jìn)行DNA修復以保持基因組的完整和穩定。在長(cháng)期的生物進(jìn)化中，細胞周期檢查點(diǎn)有一套保守的信號調控體系，其中Chk1絲氨酸/蘇氨酸激酶處于核心地位。DNA復制是最容易發(fā)生變化的過(guò)程，也是最容易致癌的過(guò)程。
任何導致DNA損傷高水平發(fā)生的條件也都會(huì )引發(fā)復制應激（replication stress），這是基因組不穩定的來(lái)源之一。若在DNA損傷時(shí)抑制Chk1能夠阻礙腫瘤細胞的自我修復，從而達到增強殺傷腫瘤細胞的目的。另外，由于正常細胞具有完善的細胞周期檢查點(diǎn)調控功能，可以進(jìn)行自我修復和保護，因而對Chk1抑制劑相對不敏感，這就使得Chk1抑制劑在腫瘤治療中有很好的靶向腫瘤細胞的選擇性。
ChK1抑制劑作用機制
ATM/ChK2 和 ATR/ChK1 通路可以分別被DNA雙鏈、單鏈斷裂和復制應激激活，繼而通過(guò)磷酸化ATM激活下游能激活細胞周期檢查點(diǎn)的蛋白，主要包括 P53、Chk2、Chk1 和 p38/MK2。Chk2和Chk1對CDC25A、CDC25BC磷酸化作用引起蛋白酶體降解，進(jìn)而降低CDK2在S期和CDK1在G2/M期的活性。腫瘤細胞普遍P53基因缺陷導致其G1/S檢查點(diǎn)缺失，因此大多數腫瘤細胞主要依賴(lài)于S和G2/M檢查點(diǎn)。
臨 床 進(jìn) 展
Chk1抑制劑早在十多年前就已有臨床試驗進(jìn)行，但是卻被各大制藥巨頭紛紛放棄。
第一代的Chk1抑制劑除了禮來(lái)的LY2606368，均已終止開(kāi)發(fā)。Chk1抑制劑具有廣泛的藥理作用，有效性在一代產(chǎn)品中并不顯著(zhù)，還會(huì )因脫靶造成嚴重的不良反應。同時(shí)還能作用于其他激酶，包括CDK1/2，使得原本CDK1/2不被抑制的作用變?yōu)楸灰种啤?/p>
此外，一代Chk1產(chǎn)品幾乎同時(shí)抑制Chk2。對于這個(gè)靶點(diǎn)，Sierra Oncology公司認為Chk1/2 雙抑制劑會(huì )完全阻礙P53的激活，可能會(huì )增加血液**，并且抑制帶有p53突變腫瘤細胞的Chk2不會(huì )帶來(lái)額外的臨床治療收益。
第二代的Chk1抑制劑從目前有限的臨床數據上看，安全性?xún)?yōu)于第一代產(chǎn)品。
適 應 癥 的 選 擇
與復制應激有關(guān)的癌癥突變
復制應激與抑癌基因、致癌驅動(dòng)基因和DNA受損應答 (DDR) 有關(guān)，其中相關(guān)性較高的有直腸癌、非小細胞肺癌、分化差的漿液性卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌。但目前進(jìn)行的臨床試驗大多都是廣譜晚期實(shí)體瘤。
DNA修復缺陷和免疫治療的關(guān)系
在缺乏錯配修復的腫瘤中，為避免宿主免疫而激活免疫檢查點(diǎn)，例如PD-1、PD-L1 和CTLA-4均上調。因此與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用對于DNA修復缺失的腫瘤可能更具優(yōu)勢。
禮來(lái)已經(jīng)在免疫腫瘤的戰場(chǎng)落后了，希望通過(guò)對Chk1抑制劑的不停投入能在聯(lián)用上找到一些機會(huì )。
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