患者被診斷出乳腺癌時(shí)，癌細胞已經(jīng)轉移至距乳腺甚遠的其他部位，但參與這一“微轉移”過(guò)程的癌細胞數量極少，現有儀器無(wú)法檢測到；經(jīng)轉移的癌細胞長(cháng)期處于“休眠”狀態(tài)，似乎不會(huì )對患者健康造成威脅。然而，這些癌細胞如同埋在身體中的定 時(shí) 炸 彈，而引爆它們的一種方式，正是癌癥手術(shù)。
腫塊切除術(shù)是治療乳腺癌的有效手段，但在臨床實(shí)踐過(guò)程中，人們逐漸發(fā)現，切除腫瘤的手術(shù)卻可能導致意料之外的副作用：在進(jìn)行手術(shù)6個(gè)月后，身體其他部位的癌癥復發(fā)率迅速升高，并在術(shù)后12至18個(gè)月達到高峰。這一時(shí)間上的“巧合”讓科學(xué)家展開(kāi)爭論，癌癥復發(fā)時(shí)間的高度集中究竟只是癌癥的自然演化規律，還是與手術(shù)本身存在某種關(guān)聯(lián)？如果是后者，是手術(shù)過(guò)程中癌細胞切除不夠干凈導致了擴散，還是手術(shù)后的愈合過(guò)程觸發(fā)了癌癥復發(fā)的開(kāi)關(guān)？
免疫系統使癌細胞沉睡
美國懷特黑德研究所的Robert Weinberg帶領(lǐng)團隊，試圖找出其中的機制。他們顯然不能直接找兩組乳腺癌患者，讓其中一組做手術(shù)而另一組靜觀(guān)其變，以此觀(guān)察兩組患者的癌癥轉移率。因此，研究團隊利用小鼠設計了一套試驗。
論文通訊作者Robert Weinberg
Weinberg團隊首先向小鼠體內注射乳腺癌細胞。面對外敵，小鼠的免疫系統展開(kāi)了猛烈的進(jìn)攻：多達90%的小鼠像器官移植時(shí)的排斥反應一樣，能夠排斥、清除癌細胞。這意味著(zhù)只要免疫系統正常工作，它將隨時(shí)監測體內的癌細胞：那些轉移至身體其他部位的癌細胞一旦數量增多，免疫系統將釋放CD8+ T細胞將其扼制。
上述結論解釋了一個(gè)長(cháng)久以來(lái)的疑問(wèn)：35%的乳腺癌患者體內已經(jīng)長(cháng)有數千處微轉移，但只有50%的微轉移會(huì )發(fā)展成威脅到生命的惡性腫瘤。Weinberg介紹說(shuō)，其余50%患者能成為幸運兒，可能正是因為免疫系統監控著(zhù)這些致命的癌細胞，使其處于“休眠”狀態(tài)。Weinberg說(shuō)：“我們希望了解的是，是誰(shuí)喚醒了這些沉睡的癌細胞？”
術(shù)后愈合誘發(fā)癌癥
于是，研究團隊進(jìn)一步探究，這一過(guò)程是否與手術(shù)愈合過(guò)程有關(guān)。為了確保試驗的一致性、避免腫瘤發(fā)展程度不一帶來(lái)的誤差，研究人員沒(méi)有選擇長(cháng)有腫瘤的小鼠進(jìn)行腫瘤切除，而是向已經(jīng)注射了乳腺癌細胞的小鼠皮下植入無(wú)菌海綿，來(lái)模擬手術(shù)創(chuàng )傷的愈合過(guò)程。
這項略顯不自然的設計引發(fā)了一些爭議，美國系統生物學(xué)研究所的生物學(xué)家Sui Huang評價(jià)道：“Weinberg利用人造系統開(kāi)展這項試驗，這引起了一些反對意見(jiàn)，但這往往是揭示基本生物學(xué)原理的唯一手段。”Sui Huang沒(méi)有參加該研究，在他看來(lái)，這項工作是“細致且可信的”。
術(shù)后一個(gè)月時(shí)，研究人員檢測了小鼠體內剩余的癌細胞數量。在接受了手術(shù)的小鼠中，60%體內其他部位的癌細胞數量持續增長(cháng)并形成了腫瘤；而在沒(méi)有做手術(shù)的對照組中，這一數值只有10%?；?73只小鼠的試驗結果，研究人員得出結論：手術(shù)創(chuàng )傷能促進(jìn)轉移的乳腺癌細胞生長(cháng)、誘導此前被免疫系統控制的癌細胞長(cháng)成腫瘤。
手術(shù)組與對照組小鼠術(shù)后腫瘤尺寸、復發(fā)率對比圖（來(lái)源：Krall et al., 2018）
研究人員在論文中寫(xiě)道：“在每一輪使用了數百只小鼠的試驗中，進(jìn)行手術(shù)的小鼠的癌癥復發(fā)率都要高于對照組。”當他們用黑色素瘤細胞替代乳腺癌細胞進(jìn)行的試驗中，該結論依然成立。
Weinberg稱(chēng)，在傷口愈合過(guò)程中，傷口局部和全身系統性的炎癥反應阻斷了免疫系統對微轉移的癌細胞的監控，使它們有機會(huì )發(fā)展成癌癥。該論文的第一作者 Jordan Krall稱(chēng)，這是“人類(lèi)首次找到手術(shù)引發(fā)此類(lèi)系統反應的證據。”
普通抗炎藥抑制癌癥復發(fā)
好消息是，這項研究不僅證實(shí)了手術(shù)與癌癥復發(fā)之間的關(guān)系，還找到了能夠抑制這一過(guò)程的藥物。
研究人員考慮這類(lèi)藥物的思路很清晰：既然該過(guò)程可能與炎癥反應有關(guān)，那么常見(jiàn)的抗炎藥是否能夠繼續抑制癌細胞的生長(cháng)？
研究人員在手術(shù)前兩小時(shí)向小鼠注射了非甾體類(lèi)抗炎藥（不含糖皮質(zhì)激素的抗炎藥，最早、最常用的非甾體類(lèi)抗炎藥為阿司匹林；這項試驗使用的是美洛昔康），并以每日兩次的頻率持續注射3天，這些小鼠的癌細胞成功保持在休眠狀態(tài)。一項2012年的研究也發(fā)現，在腫塊切除術(shù)后使用非甾體類(lèi)抗炎藥止痛的患者，其癌癥復發(fā)率只有使用阿 片類(lèi)藥物的患者的五分之一。
進(jìn)行手術(shù)的小鼠分別使用美洛昔康和生理鹽水后，腫瘤尺寸對比（來(lái)源：Krall et al., 2018）
這項研究的結論固然令人欣喜，但小鼠的試驗結果是否同樣適用于人類(lèi)還是個(gè)問(wèn)號，而且該研究所采用的海綿植入法也無(wú)法等價(jià)于腫塊切除術(shù)。
Weinberg強調說(shuō)，這項研究的目的顯然不是讓患者對腫塊切除術(shù)和乳房切除術(shù)心存戒心、甚至選擇不做手術(shù)。Weinberg希望這項研究能推動(dòng)后續人體試驗，以檢驗非甾體類(lèi)抗炎藥能否在人體起到同樣的功效。
原始論文：
http://stm.sciencemag.org/content/10/436/eaan3464
參考鏈接：
https://www.statnews.com/2018/04/11/cancer-tumor-cells-mice-metastasis-nsaid/
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