新聞事件
今天FDA批準了Ultragenyx（RARE）/ Kyowa Kirin合作開(kāi)發(fā)的FGF23抗體burosumab（商品名Crysvita?）用于治療一歲以上X-連鎖低磷性佝僂?。╔LH）。這是美國首款上市的XLH藥物，也是RARE繼Mepsevii后6個(gè)月內上市的第二個(gè)首創(chuàng )新藥。Crysvita此前獲得FDA突破性藥物地位和優(yōu)先審批資格，RARE因此將再獲得一張優(yōu)先評審券（PRV），因Mepsevii獲得的PRV已經(jīng)以1.3億美元賣(mài)給諾華。Crysvita售價(jià)為每年20萬(wàn)美元，估計峰值銷(xiāo)售可達10億美元。
藥源解析
XLH是一種罕見(jiàn)的磷代謝失調疾病，由一個(gè)叫做PHEX的基因變異引起。美國據估計有1.2萬(wàn)XLH病人，患者骨骼變形、發(fā)育延遲。鈣、磷是生命過(guò)程重要的無(wú)機鹽，其代謝由骨骼、腎、胃腸等多個(gè)器官協(xié)同調控。甲狀旁腺激素和活化維生素D是主要的調控荷爾蒙，但多年來(lái)科學(xué)家猜測還有另一類(lèi)荷爾蒙參與磷和鈣的代謝調控、并將這類(lèi)激素命名為phosphatonin。2001年發(fā)現成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）家族的一個(gè)新成員FGF23（第23個(gè)成員）就是潛伏多年的phosphatonin之一。雖然后來(lái)又陸續發(fā)現幾個(gè)類(lèi)似激素、但FGF23仍然是最主要的phosphatonin。FGF23主要由骨骼分泌，抑制腎對磷的重吸收和活性維生素D的合成。PHEX變異誘發(fā)FGF23分泌異常，導致血磷濃度偏低。
XLH不同于其它磷代謝引起的佝僂病因為維生素D治療效果不佳，而補磷制劑不僅需要經(jīng)常調節劑量使用不方便，而且并不是干預疾病本身。Crysvita與FGF23結合并抑制其功能，更接近治本。在兩個(gè)兒童臨床試驗中Crysvita改善骨骼、增加血磷濃度、降低堿性磷酸酶、改善發(fā)育。在兩個(gè)成人臨床試驗中Crysvita改善骨質(zhì)疏松、血磷正常病人比例明顯高于安慰劑、幫助骨折恢復，但未能緩解疼痛令部分投資者有點(diǎn)糾結。
RARE是一個(gè)2010年成立、2014年上市的年輕小公司，除了已經(jīng)上市的兩個(gè)藥物還有兩三個(gè)二期臨床以后資產(chǎn)。RARE關(guān)注生物機理清楚的罕見(jiàn)疾病，其產(chǎn)品多是內源性物質(zhì)（如酶和激素）的代替物或基因療法。我個(gè)人認為這是最直接的疾病治療手段，當然這種疾病通常是人數有限的罕見(jiàn)病。平衡研發(fā)風(fēng)險和市場(chǎng)回報是個(gè)高難技術(shù)活，另一個(gè)極端是AD這樣回報巨大、但機理復雜的研發(fā)黑洞。從發(fā)現靶點(diǎn)FGF23到Crysvita新藥上市只用了17年是個(gè)了不起的成就，尤其對于RARE這樣資源有限的年輕企業(yè)來(lái)說(shuō)。盡管有人認為Crysvita療效不值得這個(gè)高價(jià)，但RARE 8年上市兩個(gè)解決高度未滿(mǎn)足醫療需求首創(chuàng )新藥的研發(fā)效率還是值得業(yè)界學(xué)習。
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