自Genentech誕生以來(lái)的數十年間，生物醫藥行業(yè)出現了無(wú)數的新技術(shù)，無(wú)數的新公司。其中很多技術(shù)從誕生之初就號稱(chēng)是媲美重組DNA的革命性新突破，比如基因療法，比如基因測序技術(shù)，基因編輯，RNA干擾。但時(shí)至今日，依然沒(méi)有任何一項技術(shù)能夠對醫藥行業(yè)產(chǎn)生革命性的變革。

       Moderna Therapeutics的mRNA療法也同樣是號稱(chēng)能夠改變世界的新技術(shù)。但這家公司一直很神秘，直到最近幾年前外界對Moderna的了解都很少。Moderna已融資超過(guò)20億美金，估值75億，但問(wèn)題在于公司的產(chǎn)品線(xiàn)能否支撐如此高的估值？mRNA療法究竟能不能成為制藥行業(yè)的下一個(gè)突破口？本篇文章將為你揭開(kāi)這家生物技術(shù)領(lǐng)域獨角獸的神秘面紗。

       mRNA的奇遇

       Derrick Rossi并不喜歡巴黎，在巴黎一年半的時(shí)間里他經(jīng)常參加派對，夜夜歡歌，幾乎沒(méi)有睡過(guò)一個(gè)完整的覺(jué)，這樣放縱的生活大概并不是他想要的。

       Rossi在加拿大的多倫多大學(xué)讀完本科和碩士之后前往巴黎留學(xué)，但在巴黎待了一年多之后，他開(kāi)始意識到這似乎并不是一個(gè)正確的決定。離開(kāi)巴黎之后Rossi在德克薩斯州待了一陣子，之后去了芬蘭的赫爾辛基大學(xué)讀博士。

       或許在外人看來(lái)這樣的求學(xué)經(jīng)歷實(shí)在是有些折騰，但Rossi并不這么想，這種復雜的背景使他能夠接觸多個(gè)研究領(lǐng)域，也為將來(lái)的獨立科研之路打下了很堅實(shí)的基礎。

       但直到Rossi畢業(yè)之前，他都一直沒(méi)做過(guò)干細胞領(lǐng)域的研究，只是偶爾在讀文獻的過(guò)程中會(huì )感覺(jué)到，干細胞的時(shí)代似乎已經(jīng)來(lái)臨了。而且隨著(zhù)研究越來(lái)越深入，抗衰老已經(jīng)不再被認定為是一門(mén)偽科學(xué)。

       Rossi當時(shí)有種預感，似乎干細胞和衰老之間會(huì )存在著(zhù)某種很強的關(guān)聯(lián)，于是在博士畢業(yè)之后，Rossi前往斯坦福大學(xué)進(jìn)行干細胞和衰老領(lǐng)域的研究。

       Rossi很喜歡波士頓，經(jīng)常會(huì )騎著(zhù)自行車(chē)在市區游蕩。2007年，也就是Rossi成為哈佛醫學(xué)院助理教授的半年以后，他終于有了自己的實(shí)驗室。Rossi當時(shí)的主要研究方向是造血干細胞，但在有了自己的實(shí)驗室之后，他開(kāi)始希望做一點(diǎn)其他的，比較有意思的研究。

       之所以有這樣的想法，是因為Rossi之前讀過(guò)一篇日本科學(xué)家山中伸彌發(fā)表的一項足以震驚世界的研究論文?？赡芎芏嗳艘呀?jīng)對山中伸彌當時(shí)所做的工作非常熟悉了。山中伸彌是誘導多能干細胞技術(shù)的主要創(chuàng )始人之一。

       在誘導多能干細胞出現之前，干細胞的研究一直非常依賴(lài)胚胎干細胞。而胚胎干細胞來(lái)源于廢棄的胚胎，因此這些研究也存在著(zhù)無(wú)數的倫理問(wèn)題。

       但山中伸彌的誘導多能干細胞技術(shù)完美避開(kāi)了這一問(wèn)題。最初山中伸彌團隊發(fā)現，通過(guò)慢病毒載體將Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4這四種轉錄因子基因轉入成體細胞，能夠將成體細胞轉化為類(lèi)似于胚胎干細胞的多能干細胞 (iPS細胞)。這是一項極具里程碑意義的研究，山中伸彌也因此獲得了2012年的諾貝爾獎。

       但Rossi覺(jué)得，雖然iPS技術(shù)對于基礎科研極端重要，但如果將iPS技術(shù)應用于疾病治療領(lǐng)域的話(huà)，該技術(shù)仍然會(huì )存在很多缺陷。比如山中伸彌使用DNA病毒作為基因載體來(lái)誘導正常細胞轉化，而DNA病毒其實(shí)有可能會(huì )誘發(fā)細胞基因組產(chǎn)生意想不到的突變。

       雖然慢病毒相比某些類(lèi)型的逆轉錄病毒會(huì )更加安全，但Rossi的擔心也不能說(shuō)完全沒(méi)有道理。這其實(shí)正是當年險些摧毀基因療法領(lǐng)域的主要原因之一，具體內容可以參考筆者之前關(guān)于基因療法的文章?；虔煼ㄈ绻x擇某些類(lèi)型的病毒作為載體，確實(shí)能夠導致致命的副作用，或者誘發(fā)患者產(chǎn)生白血病。

       因此Rossi覺(jué)得，如果對山中伸彌的技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化，不使用病毒載體導入基因，或許就能夠避免產(chǎn)生這些問(wèn)題。Rossi的解決方法聽(tīng)起來(lái)其實(shí)非常簡(jiǎn)單，那就是使用mRNA做為遺傳物質(zhì)來(lái)表達這些轉錄因子。與DNA病毒不同，mRNA并不會(huì )整合進(jìn)入靶細胞的基因組，因此也就不會(huì )存在誘發(fā)癌癥的風(fēng)險。

       一年半以后，Rossi實(shí)驗室的博后Luigi Warren終于完成了這項實(shí)驗研究。Rossi相信這一研究成果必將會(huì )在學(xué)術(shù)領(lǐng)域引起不小的震蕩，但他并不愿意只發(fā)表完學(xué)術(shù)文章就結束這一課題，而是希望能夠同時(shí)將這項研究成果進(jìn)行商業(yè)化。

       但作為哈佛的一名資歷尚淺的助理教授，他并沒(méi)有足夠的社會(huì )資源能支撐他完成這件事，而且他之前也沒(méi)有創(chuàng )業(yè)經(jīng)驗，Rossi實(shí)在不知所謂的商業(yè)化要如何進(jìn)行。因此他找到了他的同事Tim Springer，希望能得到Springer的一些建議。

       Springer曾有過(guò)一些學(xué)術(shù)成果轉化的經(jīng)驗，而且他本人也覺(jué)得Rossi的這項研究確實(shí)很了不起。于是Springer決定為Rossi引薦一個(gè)人：Robert Langer。

       這大概是無(wú)數的年輕科學(xué)家最夢(mèng)寐以求的事情了吧，因為波士頓一直流傳著(zhù)這樣一句話(huà)，如果你想創(chuàng )立一家生物技術(shù)公司的話(huà)，你必須得先見(jiàn)一見(jiàn)Robert Langer。

       Moderna的誕生

       Langer是一名很成功的科學(xué)家，曾經(jīng)發(fā)表過(guò)1000多篇學(xué)術(shù)論文，申請過(guò)超過(guò)800項專(zhuān)利。Langer的電子郵箱中也滿(mǎn)是來(lái)自全球年輕科學(xué)家的郵件。這其實(shí)是因為L(cháng)anger曾經(jīng)成立過(guò)20多家公司，公司的業(yè)務(wù)從抗腫瘤藥物的遞送系統，到給頭發(fā)定型的發(fā)膠，可以說(shuō)是包羅萬(wàn)象。這些年輕的科學(xué)家希望能從Langer這里獲得一些創(chuàng )業(yè)的指導和建議。

       Langer每天的日程排的非常滿(mǎn)，他非常的忙碌，從洗手間來(lái)回的時(shí)間他可以用手機回復七封郵件。因此大多數人能預約到Langer交談的時(shí)間非常的短，大概只有十幾分鐘的時(shí)間，至多半小時(shí)。但Langer給Springer以及Rossi兩人安排的時(shí)間卻有兩個(gè)小時(shí)。

       2010年5月末的一天，天氣異乎尋常的暖和。Rossi和Springer穿過(guò)MIT的校園前往Langer的辦公室與他會(huì )面。三人圍坐在Langer的辦公桌旁，Rossi拿出筆記本電腦開(kāi)始給Langer講解實(shí)驗數據。

       雖然使用mRNA在細胞內部表達產(chǎn)生蛋白聽(tīng)起來(lái)很簡(jiǎn)單，但在實(shí)際應用中會(huì )存在很多障礙，比如細胞在感知外來(lái)mRNA入侵之后會(huì )激活機體的固有免疫系統降解這些外來(lái)的核酸。這也是機體的一種很好的自我保護機制，避免細胞被入侵者所操縱。

       但Rossi卻通過(guò)修飾mRNA的核苷酸來(lái)避免固有免疫系統識別，從而突破了細胞自身的防御機制。當能夠表達特定轉錄因子的mRNA順利的進(jìn)入細胞內部并翻譯為相應蛋白質(zhì)之后，就能夠使成體細胞成功地轉化為iPS細胞。

       Rossi覺(jué)得通過(guò)這種方式來(lái)誘導細胞轉化會(huì )是一項很了不起的成就，但Langer聽(tīng)完之后卻對iPS細胞轉化并不怎么感興趣，他覺(jué)得有意思的是這個(gè)實(shí)驗的第一個(gè)部分，也就是Rossi將mRNA遞送至細胞內部的方法。

       而且此時(shí)的Langer已經(jīng)開(kāi)始幻想這項mRNA修飾技術(shù)的無(wú)限潛力，Langer對Rossi說(shuō)，不僅僅局限于iPS細胞，你可以將這種技術(shù)應用到任何領(lǐng)域。

       三天之后，Rossi出現在了Flagship Ventures的辦公室里。Flagship是一家很有意思的公司，因為他們不僅會(huì )投資一些初創(chuàng )公司，公司內部同時(shí)存在創(chuàng )業(yè)公司孵化器，自己來(lái)成立一些新公司。

       Flagship的CEO是Noubar Afeyan。上世紀八十年代，Afeyan獲得了MIT的生物化學(xué)工程博士學(xué)位。那時(shí)候生物技術(shù)行業(yè)才剛誕生沒(méi)多少年，而一般認為生物技術(shù)行業(yè)起源于1976年Genentech的成立。

       Afeyan讀研究生的時(shí)候，Genentech還只是一家非常年輕的公司。雖然當時(shí)這個(gè)行業(yè)的規模還很小，但人們卻對這個(gè)領(lǐng)域有著(zhù)無(wú)限的期待，希望該領(lǐng)域能夠出現爆發(fā)性的增長(cháng)，極大地提高人類(lèi)的健康水平。

       而在此之后的數十年間，也出現過(guò)無(wú)數的新技術(shù)，基因測序，基因療法，反義療法，RNA干擾，干細胞療法。眼見(jiàn)他起高樓，眼見(jiàn)他宴賓客，眼見(jiàn)他樓塌了。這幾十年間，Afeyan親眼見(jiàn)證了這些技術(shù)的起起落落，所以他并不會(huì )是一個(gè)對新技術(shù)過(guò)分狂熱的人。

       然而當Rossi找到他，跟他講了他的想法之后，Afeyan覺(jué)得Rossi的mRNA技術(shù)并不單純。Afeyan與Langer一樣，他也覺(jué)得在Rossi的實(shí)驗中，mRNA技術(shù)要比誘導iPS細胞重要的多。

       Afeyan在跟Rossi交談過(guò)后，已經(jīng)深深的被mRNA技術(shù)吸引。在細胞內部就可以生產(chǎn)各種治療性蛋白，這將會(huì )是一種全新的藥物生產(chǎn)方式。

       mRNA翻譯為蛋白質(zhì)。Source: Science

       那天傍晚，Afeyan在開(kāi)車(chē)回家的路上腦子想的全都是Rossi的這項研究，他不斷暢想著(zhù)mRNA技術(shù)廣闊的應用前景，他早已激動(dòng)萬(wàn)分。當他回到家的時(shí)候，他已經(jīng)非常確信Rossi所使用的這項技術(shù)將會(huì )為行業(yè)帶來(lái)巨大的突破。Afeyan覺(jué)得在他這么多年的投資生涯中，這是他見(jiàn)過(guò)的疾病治療領(lǐng)域中最有潛力的一項技術(shù)了。

       兩周之后，Rossi又見(jiàn)了一個(gè)人，Ken Chien。Chien是哈佛大學(xué)一位科學(xué)家，主要做心臟干細胞領(lǐng)域的研究。Chien和Rossi很快便聯(lián)手進(jìn)行了另一項實(shí)驗，他們發(fā)現心臟細胞能夠快速攝取這種經(jīng)過(guò)修飾的mRNA，并將其翻譯為蛋白質(zhì)。

       而此時(shí)的Chien也開(kāi)始變得激動(dòng)起來(lái)。他一直在研究修復心梗所引起的心肌及血管損傷的方式，而Rossi的技術(shù)為他提供了一個(gè)看似可行的方案，因此他也希望能夠入局，加入他們，成立一家新公司。

       于是在FlagshipVentureLabs的支持下，Rossi, Langer, Afeyan, 以及Chien幾人凝聚在一起，共同成立了Moderna。公司名字的構想來(lái)源于Rossi: Modified RNA的縮寫(xiě)。而Tim Springer也成了這家公司最早的投資人和董事會(huì )成員之一。

       2010年，Rossi申請了使用修飾的mRNA制造干細胞的專(zhuān)利，并在9月發(fā)表了相關(guān)文章。而在此時(shí)，其實(shí)這家公司仍然缺乏一位核心人物，那就是公司的CEO。

       2011年初的時(shí)候，Stephane Bancel還是法國一家診斷公司BioMérieux的CEO。Afeyan曾多次嘗試聘請他來(lái)管理一些初創(chuàng )公司，但Bancel從來(lái)都是拒絕。Bancel的目標很明確，他的確可以嘗試管理一家小公司，公司的業(yè)務(wù)也可以存在很大的風(fēng)險。但必須滿(mǎn)足一條，那就是如果這家公司成功的話(huà)，必須足以改變世界。

       好在當時(shí)Moderna的餅可以畫(huà)的足夠大。2011年2月的一天，Bancel接受了Afeyan的邀請，前往Flagship與他會(huì )面。Afeyan很直白的告訴Bancel，他希望Bancel來(lái)管理一家初創(chuàng )公司，而且這家公司目前為止只有少數幾個(gè)人，并且只進(jìn)行過(guò)一次小鼠實(shí)驗。

       他告訴Bancel，雖然當時(shí)的公司規模還很小，但如果mRNA技術(shù)能夠成功的話(huà)，Moderna將只花費數周時(shí)間就可以制造出一款候選藥物。

       除此之外，從經(jīng)濟角度考慮，因為mRNA藥物與傳統的藥物不同，如果該技術(shù)能夠成功，將有可能避開(kāi)已上市藥物的專(zhuān)利，使用這種新的技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)靶向多種成熟靶點(diǎn)的mRNA藥物，這會(huì )是一個(gè)非常大的市場(chǎng)。

       從技術(shù)角度考慮，mRNA藥物不存在致癌，致突變風(fēng)險，相比基因療法有著(zhù)極大的優(yōu)勢。而且由于mRNA藥物代謝比較快，并不像基因療法一樣病人可能只需要接受一次或者數次治療。病人需要持續使用mRNA藥物 (**類(lèi)藥物除外)，這也會(huì )使他們能夠長(cháng)期獲利。

       如果Bancel愿意從公眾利益的角度來(lái)考慮的話(huà)，mRNA藥物的技術(shù)特點(diǎn)也使他們能夠涉足罕見(jiàn)病領(lǐng)域，針對這些疾病開(kāi)發(fā)藥物。這其實(shí)是與基因療法非常類(lèi)似。

       在結束這次會(huì )談之后，Bancel陷入了沉思。雖然Bancel的科研背景并不強，但他能夠很明確的感受到這項技術(shù)的價(jià)值。他的大腦飛速的運轉，思考著(zhù)Moderna的科學(xué)與商業(yè)方面的潛力。

       不久之后Bancel打電話(huà)給Afeyan，告訴Afeyan他想加入這家公司。他說(shuō)如果他拒絕這份工作，拒絕去管理一家有可能成為下一個(gè)基因泰克的公司的機會(huì )的話(huà)，他將有可能永遠無(wú)法原諒自己。

       從外表上看，Moderna的公司大樓只是一個(gè)磚結構的四層建筑，完全不像是一個(gè)進(jìn)行頂尖科學(xué)研究的地方。大樓一層的部分區域以及地下室是該公司的實(shí)驗室。Bancel上任之后很快將這些實(shí)驗室塞滿(mǎn)了科學(xué)家，而他們的任務(wù)，正是驗證和優(yōu)化這種mRNA技術(shù)。

       看到這里也許你會(huì )覺(jué)得Moderna已經(jīng)準備好改變世界，造福全人類(lèi)，會(huì )成為下一個(gè)基因泰克了。

       呵呵。

       Moderna辦公室. Source: STATnews

       專(zhuān)利的隱憂(yōu)

       如果單純從所謂的商業(yè)企劃書(shū)上來(lái)看，mRNA療法的概念確實(shí)非常的簡(jiǎn)單。人類(lèi)的很多疾病是由于患者體內無(wú)法產(chǎn)生足夠的特定蛋白導致的，或者所生產(chǎn)的蛋白存在缺陷從而導致疾病的形成。而這時(shí)醫生就可以向病人體內注射mRNA藥物，在mRNA轉運至細胞內之后就可以翻譯為相應的蛋白，從而達到治療疾病的目的。

       與基因療法不同，這種方法不需要改變病人的基因組信息。而且雖然可以通過(guò)重組DNA技術(shù)來(lái)生產(chǎn)某些病人體內所需的蛋白，但這通常只局限于一些外泌型的分子。mRNA技術(shù)的優(yōu)勢在于可以在細胞內部生產(chǎn)能夠在該細胞內部產(chǎn)生作用的蛋白。

       但問(wèn)題是Rossi并不是第一個(gè)嘗試使用這種策略的科學(xué)家，而且Rossi所采用的技術(shù)的原創(chuàng )性并不高。

       上世紀90年代早期就已經(jīng)一些科研人員證明了向小鼠或大鼠體內注射mRNA能夠誘導小鼠體內產(chǎn)生相應的蛋白。但是蛋白的表達量非常低，而且mRNA只能在非常短的時(shí)間內表達。

       除此之外，mRNA本身也比較非常不穩定，很難開(kāi)發(fā)成藥物。幾年之后又有科學(xué)家發(fā)現，實(shí)驗室合成的mRNA能夠在注射之后引發(fā)免疫應答，形成比較危險的炎癥反應。因此一些科研人員開(kāi)始嘗試通過(guò)mRNA的結構修飾來(lái)避免mRNA在注射至體內之后產(chǎn)生免疫反應。

       這些研究其實(shí)也是Rossi進(jìn)行iPS實(shí)驗的基礎。為了避免誘發(fā)炎癥反應，Rossi與Warren是使用了假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷來(lái)替代尿苷與胞苷。盡管Rossi當時(shí)的實(shí)驗很成功，但這其實(shí)存在著(zhù)一個(gè)很大的隱患。因為這種修飾策略其實(shí)來(lái)源于賓夕法尼亞大學(xué)的Katalin Karikó以及Drew Weissman。

       在2005年以及2008年的兩篇文章中，Katalin Karikó以及Drew Weissman在體外和小鼠體內實(shí)驗中分別證實(shí)，使用假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷能夠很好的避免細胞識別該類(lèi)mRNA分子并引發(fā)炎癥反應。而且早在2005年他們就遞交了該技術(shù)應用于治療目的的專(zhuān)利申請。

       Karikó和Weissman曾經(jīng)創(chuàng )立了一家公司RNARx，也順利拿到了美國政府接近90萬(wàn)美元的資助。他們曾在小鼠以及猴子的實(shí)驗中證實(shí)了周期性注射mRNA藥物能夠提高促紅細胞生成素的表達水平，而促紅細胞生成素可以用來(lái)治療某些類(lèi)型的貧血。

       但由于科研人員與賓夕法尼亞大學(xué)的專(zhuān)利授權之爭，該公司的商業(yè)化之路戛然而止。最終賓夕法尼亞大學(xué)將專(zhuān)利權賣(mài)給了Cellscript。雖然Cellscript曾表示過(guò)他們有興趣基于該專(zhuān)利開(kāi)發(fā)用于治療的藥物，但他們主要還是使用該專(zhuān)利來(lái)生產(chǎn)各種用途的核苷酸修飾mRNA。

       Karikó和Weissman的這項專(zhuān)利其實(shí)給Moderna造成了很大的威脅。其實(shí)早在公司成立之初，公司內部對于專(zhuān)利的爭議就已經(jīng)有了很清醒的認識。Flagship在2010年的一項內部報告中他們就很清楚的寫(xiě)著(zhù)，如果科研人員無(wú)法找到假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷之外的其他修飾策略，他們可能就只能依靠賓夕法尼亞大學(xué)的專(zhuān)利授權來(lái)支撐該公司的技術(shù)。

       Moderna也在嘗試規避專(zhuān)利風(fēng)險，而這個(gè)責任也落到了該公司的第一名雇員JasonSchrum身上。Schrum測試的絕大多數核苷類(lèi)似物都不能替代假尿嘧啶核苷以及5-甲基胞嘧啶核苷。但最終他還是成功地找到了一個(gè)化合物，1-甲基假尿嘧啶。2014年Moderna拿到了使用包括1-甲基假尿嘧啶在內的多種核苷的專(zhuān)利授權。

       但賓夕法尼亞大學(xué)以及其他一些進(jìn)行mRNA療法研究的公司也同樣有為數眾多的核苷領(lǐng)域的專(zhuān)利。由于mRNA療法領(lǐng)域的公司大都很少公開(kāi)自己的技術(shù)，很多公司對于該領(lǐng)域其他公司的科研進(jìn)展并不了解，知識產(chǎn)權方面也可能會(huì )存在爭議。

       盡管Moderna也存在著(zhù)的專(zhuān)利方面的風(fēng)險，但Moderna的早期投資人對此卻并不擔心。因為他們覺(jué)得一個(gè)能夠為行業(yè)帶來(lái)巨大突破的公司，必然有實(shí)力和財力擺平這一切。

       然而修飾核苷化學(xué)只是構建mRNA藥物的一個(gè)部分，Moderna所面臨的另一個(gè)問(wèn)題則更加致命，那就是弄清楚如何讓mRNA精確地進(jìn)入人體內的特定細胞以及特定的組織?？梢哉f(shuō)這個(gè)問(wèn)題也是制約該技術(shù)發(fā)展的最主要因素。

       問(wèn)題重重

       對于mRNA的藥物遞送來(lái)講，難點(diǎn)主要在兩方面，一是到達足夠數量的細胞，二是達到足夠的蛋白凈表達量。

       很多類(lèi)型的細胞可以自發(fā)攝取裸露的mRNA，通過(guò)內吞作用在溶酶體中累積，但只有其中的一小部分的mRNA能夠進(jìn)入胞漿。對于絕大部分的細胞類(lèi)型而言，mRNA的主動(dòng)攝取不僅非常低效，而且很容易在低濃度下達到飽和。除此之外，裸露的mRNA也很容易被胞外的RNase降解。因此直接使用裸露的mRNA并不可行，必須尋找合適的策略來(lái)幫助mRNA向胞內轉運。

       其實(shí)早在Moderna成立之初，Langer就跟Bancel說(shuō)，當時(shí)Moderna的規模還非常小，沒(méi)有足夠的資金自己構建遞藥系統，只能尋求外部合作。當時(shí)Moderna大概看了十幾個(gè)遞藥系統的技術(shù)平臺。其中的一個(gè)平臺屬于A(yíng)rbutus，但Moderna卻沒(méi)有選擇Arbutus，而是從Acuitas來(lái)獲得該技術(shù)的使用權。Acuitas是一家規模非常小的公司，小到他的全球總部設立在CEO平常住的家里。

       而關(guān)于mRNA的遞藥系統的另一個(gè)問(wèn)題，也就是蛋白表達量的控制，其實(shí)也非常難解決。雖然脂質(zhì)納米粒能夠保護mRNA不被胞外的酶降解，但是對于化學(xué)家而言，開(kāi)發(fā)這樣的遞藥系統依然非常困難。因為如果劑量太低的話(huà)就不足以生產(chǎn)足夠的蛋白來(lái)治療疾病，而如果劑量太高的話(huà)則會(huì )產(chǎn)生**。

       Moderna的科學(xué)家當然很清楚這些問(wèn)題的難度。因此他們檢索了醫學(xué)文獻來(lái)尋找那些只需要很小量的蛋白就能夠達到治療目的的疾病，這樣就能夠避免劑量過(guò)大導致產(chǎn)生**的問(wèn)題。

       但實(shí)際上這樣的疾病非常非常少。而Moderna最終找到了一種極其罕見(jiàn)的疾病Crigler-Najjar syndrome(克果納杰氏癥)，發(fā)病率大約為一百萬(wàn)分之一。這種疾病大概是Moderna覺(jué)得最容易治療的一種疾病了吧。

       Crigler-Najjar是Moderna內部當時(shí)的一個(gè)非常重要的研究項目。但是就算是這個(gè)項目Moderna也沒(méi)能證明其療法有效。

       2016年的JP Morgen健康產(chǎn)業(yè)大會(huì )上，Bancel在一間擁擠不堪的會(huì )議室里談?wù)撝?zhù)Moderna的美好未來(lái)，他承諾與Alexion Pharmaceuticals共同開(kāi)發(fā)的治療Crigler-Najjar的藥物將于2016年進(jìn)入臨床研究。

       Bancel無(wú)數次的在公開(kāi)場(chǎng)合承諾過(guò)，Moderna在未來(lái)十年內會(huì )通過(guò)mRNA技術(shù)將一百款藥物推進(jìn)臨床，而Crigler-Najjar藥物將會(huì )是其中的第一個(gè)。

       但該藥物的臨床前數據太差，完全不能達到臨床試驗的安全性要求。如果使用低劑量藥物的話(huà)治療效果太微弱，重復注射能夠達到治療效果的劑量時(shí)，藥物卻會(huì )引起實(shí)驗動(dòng)物的**反應。

       因此當Moderna在尋找新的更好的劑型時(shí)，該藥物ALXN1540的開(kāi)發(fā)就無(wú)限期停滯了。在2017年的JP Morgen健康產(chǎn)業(yè)大會(huì )上Bancel對該項目的進(jìn)展只字未提。2017年7月，Alexion中止了與Moderna的合作。

       由于該項目受挫，Moderna也將公司的重心轉向了其他研究領(lǐng)域，重點(diǎn)開(kāi)發(fā)一系列**。**大概算是mRNA療法最容易成功的領(lǐng)域了，因為目前來(lái)看，由于種種技術(shù)的限制mRNA只適合那些短期使用就足以達到治療/預防目的的疾病。這其實(shí)也是為了降低因遞藥系統本身引起**的風(fēng)險。

       其實(shí)mRNA**相比傳統的**以及DNA**會(huì )存在很多的優(yōu)勢。正如上文中所說(shuō)的那樣，由于mRNA不具備傳染性，也沒(méi)有基因組整合作用，因此不會(huì )存在導致感染或者插入突變的風(fēng)險。

       其次mRNA能夠很容易地被正常的細胞過(guò)程代謝掉，而且可以通過(guò)各種修飾來(lái)調節體內半衰期，其生產(chǎn)成本也比較低。正是由于以上這些原因，mRNA**在過(guò)去幾年內的發(fā)展非常的迅猛。

       雖然Moderna一向不愿意公開(kāi)發(fā)表該公司的實(shí)驗數據，但在2017年2月，Moderna終于在Cell上發(fā)表了大家期盼已久的論文。臨床前實(shí)驗結果表明，該公司的mRNA能夠保護小鼠免受Zika病毒感染，所有對照組的小鼠在病毒暴露之后的42天內死亡，而接受Moderna的mRNA**的實(shí)驗組小鼠均存活。

       去年Moderna又發(fā)表了一篇流感**的臨床數據。雖然從實(shí)驗研究角度來(lái)講這些數據并沒(méi)有問(wèn)題，但其實(shí)Moderna的這些項目依然存在著(zhù)一個(gè)很大的風(fēng)險，因為Moderna并不擁有這些mRNA**藥物遞送技術(shù)的專(zhuān)利權。

       正如上文中提到的那樣，該技術(shù)的專(zhuān)利權其實(shí)歸屬于A(yíng)rbutus，但Modera卻從Arbutus授權的另一家公司Acuitas拿到了專(zhuān)利授權，至于A(yíng)cuitas有沒(méi)有權利授權給Moderna使用該技術(shù)，也是一件很有爭議的事情。

       但其實(shí)除了專(zhuān)利的爭議以及科學(xué)研究本身的難度，Moderna的公司管理模式也存在這很大的問(wèn)題，這也將會(huì )限制公司的發(fā)展。

       霸道總裁

       Bancel今年45歲，出生于法國馬賽，擁有明尼蘇達大學(xué)的碩士學(xué)位，并在2000年獲得了哈佛大學(xué)的MBA。畢業(yè)之后Bancel進(jìn)入銷(xiāo)售領(lǐng)域，并在禮來(lái)步步高升，接管禮來(lái)的比利時(shí)分公司。

       2007年，34歲的Bancel成了法國一家診斷公司bioMérieux的CEO，這家公司當時(shí)有大約6000名員工，市值近30億美金。

       Bancel有著(zhù)非同一般的銷(xiāo)售和管理天賦，在接任CEO之后他確實(shí)提高了bioMérieux的利潤。但他同樣有著(zhù)鐵血手腕，對待工作表現不佳或者不喜歡的員工從不留情面，對腦子不聰明的人的容忍度很低。

       Bancel出色的管理才能也吸引了Afeyan的注意。Afeyan不斷的嘗試邀請Bancel管理一些初創(chuàng )公司，但是Bancel都拒絕了，因為他覺(jué)得這些公司的格局和視野都太小。

       但Moderna不一樣，雖然Bancel沒(méi)有管理研發(fā)的經(jīng)驗，但他非常相信mRNA藥物的未來(lái)，相信Moderna一定可以成功。

       所以在他擔任這家公司CEO之后，他也一直踐行這一理念，既然Moderna必須成功，那么如果有員工不能幫助完成這個(gè)任務(wù)，他就不適合繼續待在這家公司。

       公司成立之初內部一片混亂，一名早期員工曾說(shuō)在他的一項簡(jiǎn)單的驗證性的實(shí)驗失敗之后，居然發(fā)現自己被解雇了。而另一名培訓新入職員工的人也發(fā)現自己培訓的人居然是來(lái)頂替自己職位的人。

       而且公司還踐行著(zhù)一條規定：淘汰處于末尾的10%的員工。這大概是Moderna跟生物醫藥領(lǐng)域其他所有公司差異的地方，因為一般來(lái)說(shuō)大多數公司都希望培養員工，讓員工同公司一同成長(cháng)。

       Moderna曾在一年之內失去了兩名化學(xué)部的主管，之后首席科學(xué)官以及負責藥物生產(chǎn)的主管也很快相繼離職。僅僅在去年一年之內，腫瘤部，化學(xué)部，罕見(jiàn)病部門(mén)以及心血管部門(mén)的主管也相繼離職。

       如果不是科研或者人事管理方面出了問(wèn)題，大概很少有人愿意離職。如果Moderna的技術(shù)真的改變整個(gè)生物醫藥行業(yè)，為什么這么多人會(huì )選擇離開(kāi)？

       獨角獸之路

       其實(shí)Moderna之所以能成為吸金能力如此之強的公司，一定程度上是由于機緣巧合。

       在公司成立剛成立的頭兩年，Moderna的賬上并沒(méi)有多少錢(qián)，經(jīng)常出現資金短缺的情況。而當時(shí)公司的唯一目標就是活下去。

       然而在2013年，Moderna需要緊巴巴過(guò)日子的時(shí)代就一去不復返了。在這一年，這家當時(shí)只有24名員工的公司，與阿斯利康簽訂了一項兩億四千萬(wàn)美金的合作協(xié)議，使Moderna擺脫了資金的困境。

       而對于阿斯利康來(lái)說(shuō)，之所以簽訂這項協(xié)議很大程度上是由于阿斯利康當時(shí)所處的狀況決定的。當時(shí)阿斯利康的幾項關(guān)鍵的藥物專(zhuān)利即將到期，而且由于多項臨床試驗失敗決定重組研發(fā)業(yè)務(wù)，裁員超過(guò)1600名科學(xué)家。

       當時(shí)阿斯利康CEO Pascal Soriot剛上任不久，面臨著(zhù)很大的壓力。雖然Moderna當時(shí)公司規模還非常小，但Bancel決心十年內將一百個(gè)藥物推進(jìn)臨床研究的這種雄心壯志似乎給了Soriot希望。

       這項協(xié)議的簽訂成了Moderna公司的轉折點(diǎn)，很快投資領(lǐng)域便開(kāi)始了Moderna的淘金熱，似乎所有的投資機構都想投資這家公司。

       2013年末，Moderna融資一億一千萬(wàn)美金，之后很快也與Alexion也達成了合作協(xié)議。2015年初Moderna宣布完成四億五千萬(wàn)美金的新一輪融資，16年9月，Moderna又完成了四億七千五百萬(wàn)美金的融資。

       但另一方面Moderna從不愿意公開(kāi)自己的實(shí)驗數據，直到去年才發(fā)表了一些**相關(guān)的臨床前和臨床試驗結果。在頂級期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文是外界評估生物制藥公司實(shí)力的一個(gè)非常好的方式。但Moderna對發(fā)表學(xué)術(shù)論文的興趣一直不大。

       這很大程度上是因為在13年之后Moderna公司賬上的錢(qián)多到花不完，并不需要通過(guò)向外界展示自己的科研實(shí)力來(lái)融資。而另一方面，投資機構在做出投資決策的時(shí)候，其實(shí)對Moderna的科研進(jìn)展了解的并不多。

       大的投資機構在投資前能夠看到公司的一些動(dòng)物實(shí)驗數據，而小機構在決定投資數百萬(wàn)美金之前，只能粗略的看一眼數據。

       很明顯Moderna把自己的融資變成了賣(mài)方市場(chǎng)，如果有10個(gè)投資機構排著(zhù)隊向你砸錢(qián)，你又為何會(huì )花時(shí)間費精力回應其中一個(gè)投資人的質(zhì)疑呢？

       在沒(méi)有公布任何臨床實(shí)驗數據之前，Moderna的估值已經(jīng)飆升至將近五十億美金。今年2月，Moderna又完成了5億美元的第七輪融資。但問(wèn)題在于，Moderna的產(chǎn)品線(xiàn)以及技術(shù)在存在如此多的問(wèn)題的情況下，是否能夠支撐75億美元的估值呢？

       雖然之前的罕見(jiàn)病項目失敗了，但Moderna去年卻對外稱(chēng)，他們已經(jīng)解決了導致Crigler-Najjar項目失敗的問(wèn)題。而且Moderna治療兩種罕見(jiàn)病: 甲基丙二酸血癥(MMA)以及丙酸血癥(PA)的研發(fā)項目在小鼠的動(dòng)物實(shí)驗中表現良好。

       Moderna去年也宣布，通過(guò)提高VEGF水平促進(jìn)心臟組織再生的研究項目AZD-8601，在一期臨床研究中安全性良好。但是Moderna依然沒(méi)有公開(kāi)關(guān)鍵性的數據，比如蛋白表達水平如何？由于Moderna沒(méi)有公開(kāi)這一數據，外界依然無(wú)法判斷該藥物的潛力。

       上個(gè)月STAT公開(kāi)了一份Moderna公司十年愿景的幻燈片文件，該文件論證了該公司的產(chǎn)品線(xiàn)是如何能夠撐起75億美元的估值的。該公司預測兩種罕見(jiàn)病藥物未來(lái)將能產(chǎn)生十數億美金的收入，而**業(yè)務(wù)將為公司帶來(lái)150億美金的年銷(xiāo)售額。但很多投資人并不買(mǎi)賬。

       甲基丙二酸血癥的發(fā)病率約為五萬(wàn)分之一，而丙酸血癥的發(fā)病率則更低，美國每年大約只有40名新生兒被診斷出患有這種遺傳病。而且因為只是臨床前的動(dòng)物試驗數據，目前無(wú)法判斷這些藥物的療效如何。即使未來(lái)真的能夠獲批上市，其年銷(xiāo)售額也無(wú)法達到10億美元。

       雖然Moderna的**可能安全性良好，但是**一般不需要重復使用。而Moderna現在并沒(méi)有公開(kāi)是否重復多次使用這些**會(huì )產(chǎn)生**，這些數據對于**之外的其他mRNA藥物的開(kāi)發(fā)是十分關(guān)鍵的。

       可能無(wú)論是預防性的**，或是用于腫瘤免疫療法的與Keytruda聯(lián)用的治療性**，Moderna的這些**項目確實(shí)看起來(lái)很有前景。但即使能夠上市，包含Zika，流感，CMV以及腫瘤**在內的產(chǎn)品線(xiàn)是否能夠帶來(lái)150億美元的年銷(xiāo)售額，我相信不同的人會(huì )給出不同的答案。

       就在上個(gè)月，Moderna**項目的主管Giuseppe Ciaramella離職。但無(wú)論是在人事還是科研方面遭遇挫折，Moderna公司依然有科學(xué)家不愿意離開(kāi)，因為他們很清楚，如果mRNA藥物能夠成功的話(huà)，對制藥行業(yè)將會(huì )意味著(zhù)什么。

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