2017年12月20日，FDA批準了新型SGLT-2抑制劑類(lèi)糖尿病藥物Ertugliflozin，其為全球第七個(gè)此類(lèi)藥物。Ertugliflozin是由輝瑞和默克公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的。2018年，該產(chǎn)品在美國推出，作為飲食和鍛煉的輔助手段，以改善2型糖尿病成人的血糖控制。其外，該藥物還在臨床研究對于肥胖癥的治療，但是這項研究最近沒(méi)有更新報告。2016年SGLT-2抑制劑的銷(xiāo)售額為25.5億美元，占糖尿病藥物市場(chǎng)6%的份額，其中卡格列凈的銷(xiāo)售額超14億美元，達格列凈的銷(xiāo)售額為8.35億美元。
Ertugliflozin結構式和3D模型如下：
合成思路推導如下：
這個(gè)分子看上去化學(xué)問(wèn)題不是特別大，但是其主要解決的問(wèn)題是1中的橋環(huán)的構建。 下面是筆者就該分子的文獻報道合成路線(xiàn)的匯總，供大家參考和借鑒。
該路線(xiàn)總共13 步，其中羥基的保護和脫保護共7步，保護基團的選擇非常重要。關(guān)鍵步驟是化合物11到化合物12的醚鍵的斷裂和化合物12到化合物14的環(huán)醚鍵的形成。
該路線(xiàn)整體比較和諧，沒(méi)有特別復雜的步驟，其中中間體26的結構筆者沒(méi)有畫(huà)出來(lái)，大家感興趣的可以思考一下，化合物25到化合物26，化合物26到化合物27的具體歷程，這是糖類(lèi)化合物中開(kāi)環(huán)再關(guān)環(huán)的特別經(jīng)典的操作。
這條路線(xiàn)的特點(diǎn)是，一開(kāi)始就把環(huán)醚鍵打開(kāi)，到最后幾步才把環(huán)醚鍵關(guān)上，這樣就可以避免糖類(lèi)化合物的比較難純化的問(wèn)題。
晶型專(zhuān)利匯總
1.專(zhuān)利號：US2010056618；申請人：輝瑞；申請公布日期：2010年3月4號；保護Ertugliflozin的L-焦谷氨酸和脯氨酸形式。其模型如下：
2.專(zhuān)利號：WO 2014159151；申請人：MSD international gmbh；申請公布日期：2010年3月10號；保護Ertugliflozin的L-焦谷氨酸形式的制備方法。
3.專(zhuān)利號：WO 2016189463；申請人：印度太陽(yáng)藥業(yè)；申請公布日期：2016年12月1號；保護Ertugliflozin的L-焦谷氨酸形式的制備方法和Ertugliflozin的脯氨酸（1：2）的制備方法。
4.專(zhuān)利號：CN 105646603；申請人：孫霖，申請公布日期：2016年6月8號；保護Ertugliflozin的晶型A。
5.專(zhuān)利號：CN 105646604；申請人：孫霖，申請公布日期：2016年6月8號；保護Ertugliflozin的晶型B。
參考文獻：
1，WO2010023594
2，CN103497199
3，US8080580
4，US2017342100
5，EP3226874
6，WO2016088081
7，WO2014159151
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
