日前，Arrowead Pharmaceuticals公司在歐洲肝 臟研究學(xué)會(huì )（European Association for the Study of the Liver，EASL）2018年國際肝 臟大會(huì )（The International Liver Congress 2018）上發(fā)布了該公司治療乙型肝炎病毒（HBV）感染的RNAi療法ARC-520的臨床試驗結果。數據表明，ARC-520與治療乙肝的標準療法相結合，可以顯著(zhù)降低并且長(cháng)期抑制患者的乙肝表面抗原水平（HBsAg）。
慢性乙肝病毒感染是世界上最常見(jiàn)的嚴重肝 臟感染，在世界范圍內有4億名患者。雖然很多慢性乙肝患者沒(méi)有明顯癥狀，但是他們仍然會(huì )生成高水平的病毒DNA和抗原。長(cháng)期持續的抗原表達會(huì )導致炎癥和細胞壞死，從而引發(fā)肝硬化和肝癌。乙肝是80%原發(fā)性肝癌的原因。
目前對慢性乙肝的標準療法為口服核苷酸/核苷類(lèi)似物（nucleotide/nucleoside analogs，NUCs）或干擾素注射。NUCs雖然耐受性很好，但是患者如果停止服藥，病毒復制會(huì )迅速再度升高，這意味著(zhù)他們需要一生都服用藥物。開(kāi)發(fā)出能夠在一次治療后長(cháng)期抑制病毒復制的創(chuàng )新療法是患者和研究人員的共同期望和目標。
Arrowhead公司開(kāi)發(fā)的ARC-520療法是一種利用RNAi技術(shù)治療慢性乙肝的創(chuàng )新療法。ARC-520能夠靶向HBV在肝細胞中形成的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）產(chǎn)生的mRNA，從而降解病毒mRNA，減少病毒復制的可能。
▲RNAi是指一種天然的細胞機制，稱(chēng)為RNAi的短寡核苷酸分子觸發(fā)沉默基因表達并調節蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。（圖片來(lái)源：Arrowead Pharmaceuticals官方網(wǎng)站）
這次公布的數據來(lái)自名為Heparc-2001的多劑量延伸臨床試驗。在這項研究中，8名慢性乙肝患者（5名HBeAg陰性，3名HBeAg陽(yáng)性）在每日接受標準療法entecavir（ETV）的同時(shí)，每隔4周接受劑量為4毫克/公斤體重的ARC-520注射。有的患者最多接受了9次ARC-520治療?；颊咴诮邮茏詈笠淮蜛RC-520治療之后繼續使用ETV。研究人員定期檢查他們體內乙肝病毒DNA、RNA和抗原水平。在A(yíng)RC-520治療停止后，這些參數被追蹤檢查了12個(gè)月。
試驗結果表明：
1）ARC-520療法在一名HBeAg陰性患者中完全清除了血液中的HBsAg
2）一次ARC-520治療與ETV結合能夠將降低HBsAg的效果維持44周
3）多次ARC-520治療能夠進(jìn)一步降低HBsAg水平，最多能夠將HBsAg水平降低5.3log10
4）ARC-520療法在2名HBeAg陽(yáng)性和2名HBeAg陰性患者身上激發(fā)持續的宿主免疫反應，這同時(shí)造成患者ALT水平輕度升高
ARC-520療法在患者中引發(fā)的副作用都屬于輕度副作用，最常見(jiàn)的副作用為低燒和輕度類(lèi)似流感的癥狀。
治愈慢性乙肝的關(guān)鍵在于引發(fā)持續的宿主反應，而這項試驗的結果表明，ARC-520療法在治療終止之后仍然可以維持對HBV的療效，這意味著(zhù)基于RNAi技術(shù)的ARC-520療法能夠激發(fā)持續性的利于控制HBV的宿主反應。
ARC-520療法是Arrowhead公司的上一代抗乙肝病毒療法。目前，該公司治療慢性乙肝的最新療法ARO-HBV正在臨床1/2期試驗中接受檢驗。ARO-HBV使用該公司獨創(chuàng )的靶向RNAi分子技術(shù)（Targeted RNAi Molecule，TRiM），而且它能夠靶向HBV在肝 臟細胞中表達的所有類(lèi)型的mRNA。有理由相信，ARO-HBV在臨床試驗中將會(huì )有比ARC-520更出色的表現。
我們對這些新療法的后續進(jìn)展拭目以待，希望人類(lèi)離攻克乙肝越來(lái)越近。
參考資料：
[1] Arrowhead Pharmaceuticals Presents ARC-520 Clinical Data at The International LiverCongress™
[2] Arrowhead Pharmaceuticals官網(wǎng)
[3] RNA interference therapy with ARC-520 Injection results in long term off-therapy antigen reductions in treatment na?ve, HBeAg positive and negative patients with chronic HBV
[4] Arrowhead Presents ARC-520 and ARC-521 Clinical Data at The International LiverCongress™
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