世界之大，無(wú)奇不有。在山的那邊海的那邊，總有許多奇特的動(dòng)物，但恐怕沒(méi)有一種會(huì )像羊駝一樣在遙遠的大洋彼岸擁有如此多的擁護者了，甚至還獲得了“神獸”的封號。

       誰(shuí)在說(shuō)我？(圖片來(lái)源pixabay.com)

       羊駝世代生活在南美安第斯山脈，盡管它們在中國擁有另一個(gè)廣為人知的“雅號”，但若深究它的身世，會(huì )發(fā)現它既不是羊，也不是馬，而是一種貨真價(jià)實(shí)的駱駝。

       雖然它沒(méi)有駝峰……

       但這并不影響神獸的“逆天美顏”以及其發(fā)揮“神級能力”，當然，小編所說(shuō)的“神級能力”并不是吐口水……

       神獸特技-吐口水(圖片來(lái)源 yousearch.co)

       而是傳遍了朋友圈的納米抗體平臺！

       這個(gè)說(shuō)來(lái)話(huà)長(cháng)，在駱駝和羊駝體內會(huì )產(chǎn)生一種獨特的抗體：缺失輕鏈的重鏈抗體(HcAb)?？寺∵@種抗體重鏈可變區可以得到只有重鏈可變區組成的單域抗體，稱(chēng)為VHH，也稱(chēng)為納米抗體(nanobody)。它是最小的功能性抗原結合片段。和普通抗體相比，納米抗體分子量小，結構簡(jiǎn)單，易于進(jìn)行基因改造，體積小，抗原特異性好，組織穿透力強，穩定性高，在疾病的診斷及治療方面有廣闊的應用前景。

       1993年，比利時(shí)科學(xué)家Hamers 等人首次在國際著(zhù)名期刊《Science》上報道，羊駝外周血液中存在一種天然納米抗體，質(zhì)量只有傳統抗體的十分之一，且更具活性和親和力，并且具有強而快的穿透能力，利于它們進(jìn)入實(shí)體瘤中發(fā)揮作用，同時(shí)由于其能穿透血腦屏障，為腦部給藥提供了新方法。

       納米抗體

       由此可見(jiàn)，納米抗體“熱”的理所當然，畢竟其諸多方面均優(yōu)于傳統抗體?；谘蝰勚劓溈贵w的VHH單域抗體的特殊結構，兼具了傳統抗體與小分子藥物的優(yōu)勢，幾乎完美克服了傳統抗體的開(kāi)發(fā)周期長(cháng)，穩定性較低，保存條件苛刻等缺陷，逐漸成為新一代治療性生物醫藥與臨床診斷試劑中的新興力量。

       P2X7納米抗體

       炎癥性疾病治療的新策略

       2016年11月，來(lái)自德國漢堡大學(xué)醫學(xué)中心的研究團隊在《Science Translational Medicine》雜志上發(fā)表了一篇論文，表明一種稱(chēng)為納米抗體的新型生物分子，能夠阻斷炎癥并減輕小鼠的疼痛。

       由于P2X7受體(一種ATP門(mén)控的離子通道)表達廣泛，與許多炎性疾病密切相關(guān)，因此，在該項研究中，科學(xué)家們試圖開(kāi)發(fā)阻斷P2X7的藥物，但目前的小分子藥物都沒(méi)有足夠的療效。主要問(wèn)題在于迄今為止開(kāi)發(fā)的藥物不僅僅與P2X7結合，還會(huì )與細胞中的其他分子相互作用，極易產(chǎn)生副作用。

       同時(shí)，抗體雖然能有效地與細胞表面上的大多數分子特異性結合，但卻不能有效地阻斷像P2X7這樣的通道分子。

       P2X7特異性抗體(圖片來(lái)源 science)

       基于納米抗體的諸多優(yōu)勢，研究小組設計了特異性抑制免疫細胞上P2X7的納米抗體，這是第一個(gè)阻斷該通道蛋白納米抗體。他們在腎炎和過(guò)敏性接觸性皮炎小鼠中注射一種納米抗體，成功減輕了小鼠炎癥和疼痛等病癥，并且沒(méi)有明顯的副作用。隨后在含免疫細胞的人類(lèi)血液樣本中測試了類(lèi)似的納米抗體。結果發(fā)現：納米抗體以比目前臨床上使用的P2X7的靶向藥物阻止IL-1β釋放的療效升高了1000倍。

       由此可見(jiàn)，特異性地作用于P2X7的納米抗體在炎癥相關(guān)疾病的治療中有著(zhù)巨大的臨床應用潛力。

       有望獲批

       首個(gè)納米抗體藥物

       2017年2月， Ablynx公司向歐盟藥品管理局EMA提交了納米抗體Caplacizumab上市申請，這是世界上第一款納米抗體藥物的上市申請，具有重要意義。

       作為納米抗體開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的絕對權威，該公司在納米抗體領(lǐng)域申請的專(zhuān)利超過(guò)500項，公司圍繞多種疾病，具有廣泛的納米抗體研發(fā)管線(xiàn)，目前，靶向于vWF的納米抗體Caplacizumab(ALX-0081)是研發(fā)管線(xiàn)中進(jìn)展最為迅速的一個(gè)產(chǎn)品，2007年進(jìn)入臨床研究，用于血小板減少性紫癜(aTTP)的治療，可以降低疾病發(fā)病率和死亡率，EMA/FDA授予該藥物孤兒藥資格。

       研發(fā)管線(xiàn)(圖片來(lái)源 Ablynx)

       針對Caplacizumab，公司開(kāi)展的II期臨床研究TITAN是此次上市申請的核心數據，臨床數據顯示出很好的臨床收益，Caplacizumab(二價(jià)抗vWF納米抗體，可以阻止ULvWF與血小板的相互作用，即時(shí)影響血小板凝結和會(huì )導致嚴重血小板減少、組織缺血和器官功能障礙的微血塊形成。這一作用可以保護患者在病因得到解決的過(guò)程中免受疾病癥狀的危害)

       1. 能夠加快恢復血小板水平，降低紫癜的發(fā)生率

       2. 能夠顯著(zhù)降低嚴重血栓不良事件發(fā)生人數

       3. 藥物填補了血小板減少性紫癜臨床用藥空白

       2017年10月，Ablynx公司宣布了3期臨床試驗HERCULES的積極結果，達到主要終點(diǎn)。數據顯示藥物能使aTTP復發(fā)幾率降低67%，同時(shí)結果支持藥物安全性。專(zhuān)家表示，如果caplacizumab獲批，將成為aTTP疾病的首選治療藥物，并有望在2018上半年于歐盟上市，明年將推廣至美國。

       治療銀屑病

       緩解率可達

       2017年3月，Ablynx公司與合作伙伴德國制藥巨頭默克(Merck KGaA)在美國奧蘭多舉行的2017年美國皮膚病學(xué)會(huì )(AAD)年會(huì )上公布了雙特異性抗IL-17A/F納米抗體(M1095；ALX-0761)治療中度至重度慢性斑塊型銀屑病的一項Ib期臨床研究的新數據。

       其中ALX-0761/M1095(40kD) 是一種三價(jià)雙特異性納米抗體，能夠同時(shí)阻斷IL-17A和IL-17F，并結合人血清白蛋白以降低在體內血清中的半衰期。Th17細胞和IL-17與多種人類(lèi)炎癥性和自身免疫性疾病相關(guān)，如銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎(RA)和多發(fā)性硬化癥(MS)。

       在這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，41例中度至重度慢性斑塊型銀屑病患者的臨床數據顯示，M1095所有劑量組患者疾病活動(dòng)度(采用銀屑病皮損面積和嚴重度指數[PASI]評分衡量)均實(shí)現降低，同時(shí)靜態(tài)醫生整體評分 (sPGA)得到提高，而安慰劑組患者比例為0%。具體而言，在治療的第85天，M1095240mg治療組的患者疾病活動(dòng)度降低75%(PASI75)、皮膚銀屑斑塊清除或完全清除(PASI 90)；同時(shí)，劑量組有56%的患者實(shí)現皮膚銀屑斑塊完全清除(PASI 100)。此外，在第一次給藥后就觀(guān)察到了快速起效的臨床效果，并且一直持續到第85天研究結束。

       試驗結果表明：M1095具有良好的安全性和耐受性，未報道治療相關(guān)不良事件，且不良事件頻率和嚴重程度無(wú)劑量依賴(lài)性升高

       48億美元

       納米抗體藥的巨頭之爭

       2018年1月29日，巨頭賽諾菲和比利時(shí)藥企Ablynx簽署一項最終協(xié)議，以每股45歐元、總價(jià)39億歐元(48億美元)成功收購Ablynx，成為賽諾菲在1月內發(fā)起的第二筆大收購，該交易獲得雙方董事會(huì )的一致認可。其實(shí)對Ablynx垂涎已久的還有諾和諾德，但因26億歐元報價(jià)不敵賽諾菲而慘遭Ablynx拒絕，最終Ablynx選擇了賽諾菲。

       事實(shí)上，早于2017年7月，賽諾菲就看上了Ablynx在研的caplacizumab，并與其簽署一項24億歐元的協(xié)議。如今心愿達成，賽諾菲將借助Abylnx捷足先登，繼續開(kāi)拓納米抗體技術(shù)平臺加強研發(fā)優(yōu)勢。

       其次賽諾菲收購Ablynx另有企圖。眾所周知，慢性肺炎疾病是常見(jiàn)的呼吸道疾病，呼吸道合胞病毒(RSV)就是一種可導致肺炎的傳染性病毒。Ablynx研發(fā)了一種吸入型抗RSV的納米抗體藥物ALX-0171，目前正處于臨床2b階段。恰好賽諾菲也有相關(guān)RSV的巴斯德在研項目，如果兩者相輔相成就能碰撞出新火花，有望帶來(lái)潛在的新療法，為疾病突破帶來(lái)希望。

       從這一巨額收購案中，我們可以看出，全球藥企巨頭在生物藥風(fēng)靡全球的新形勢下，急切尋找和挖掘新一代技術(shù)，這一消息也是對持續發(fā)熱的納米抗體領(lǐng)域再添動(dòng)力。

       悄然布局納米抗體

       自2001年 從 Vrije University Brussel獲得授權VHH的 Hamers Patents, Ablynx擁有納米抗體在醫療診斷和治療應用的唯一權利。納米抗體這詞也是Ablynx最先注冊使用。但是關(guān)于缺失輕鏈的抗體的技術(shù)平臺一系列專(zhuān)利已經(jīng)于2013年在歐洲過(guò)期，在美國也將在2013-2017年間陸續過(guò)期。關(guān)于納米抗體生產(chǎn)的專(zhuān)利也已在2014年過(guò)期。陸續過(guò)期的專(zhuān)利，也引發(fā)了工業(yè)界納米抗體開(kāi)發(fā)的熱潮。

       國內康寧杰瑞最先步入納米抗體領(lǐng)域，其開(kāi)發(fā)的PD-L1納米抗體(KN035)于2016年獲CFDA和FDA批準進(jìn)入臨床試驗，并于今年6月底獲得日本藥品監督管理部門(mén)(PMDA)臨床批件。KN035是納米抗體-Fc融合蛋白， 其的優(yōu)點(diǎn)是可以常溫保存，皮下注射，可以提高患者的依從性。

       而全球范圍來(lái)看，很多大藥企和生物技術(shù)公司已經(jīng)悄然布局納米抗體，很多已經(jīng)運作了多年。除了首屈一指的外企Ablynx，中國也有企業(yè)在積極開(kāi)發(fā)納米抗體，其中包括深圳國創(chuàng )納米抗體技術(shù)公司、深圳普瑞金生物藥業(yè)有限公司、蘇州博生吉(安科)公司以及蘇州康寧杰瑞公司等。

       另一方面，提供納米抗體的CRO數量也逐漸增多，側面說(shuō)明該領(lǐng)域的發(fā)展潛力。作為一種新興的藥物研發(fā)平臺，納米抗體療法產(chǎn)業(yè)化認同亟待多個(gè)商業(yè)化成功案例的力證。

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