帕金森?。≒arkinson's Disease，PD）是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。這種疾病是由英國醫生詹姆斯•帕金森（James Parkinson）命名的，他在1817年首次描述。PD是僅次于阿茲海默病的第二大常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病，影響了美國100多萬(wàn)人，全球400-600萬(wàn)人，它的發(fā)病率隨著(zhù)人口老齡化而增加。

       在帕金森病中，稱(chēng)為黑質(zhì)的大腦區域中的神經(jīng)細胞（也稱(chēng)為神經(jīng)元）開(kāi)始發(fā)生功能障礙或死亡，這一過(guò)程稱(chēng)為神經(jīng)變性。一些神經(jīng)元負責產(chǎn)生稱(chēng)為多巴胺的化學(xué)物質(zhì)。多巴胺充當神經(jīng)遞質(zhì)，它在神經(jīng)元之間傳遞信號。將信息從大腦發(fā)送到直接的肌肉運動(dòng)和協(xié)調是至關(guān)重要的。

       帕金森病是一種進(jìn)行性疾病，意味著(zhù)隨著(zhù)時(shí)間的推移，癥狀會(huì )加重。隨著(zhù)越來(lái)越多的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死亡，大腦中多巴胺的水平下降，直到患者不能控制正常運動(dòng)。這種進(jìn)展非常緩慢，在大約70-80％的神經(jīng)細胞已經(jīng)喪失后，癥狀會(huì )出現。

       癥狀

       帕金森病的癥狀可能有所不同，但最常見(jiàn)的癥狀包括靜止時(shí)的震顫，運動(dòng)減慢（運動(dòng)遲緩），僵硬以及平衡受損。帕金森病也可引起一系列非運動(dòng)或“看不見(jiàn)”癥狀，如睡眠問(wèn)題，便秘，言語(yǔ)不清和心境障礙。

       診斷帕金森病

       由于沒(méi)有單一的能夠明確診斷帕金森病的檢測方法，許多早期癥狀可能與衰老有關(guān)，所以診斷帕金森病可能很困難。大多數被診斷出患有此病的人大于60歲，早發(fā)性帕金森病會(huì )出現在40歲或以下。帕金森病在男性中比在女性中更常見(jiàn)。

       預后

       帕金森病本身并不被認為是致命的，但是，癥狀的進(jìn)展會(huì )降低生活質(zhì)量并導致并發(fā)癥，如肺炎，如果不治療可能致命。雖然這種疾病沒(méi)有治愈的方法，但有一系列的治療方法可用于緩解癥狀，包括藥物治療，手術(shù)治療和生活方式改變。

       在用藥的情況下，PD患者可能會(huì )經(jīng)歷OFF事件（"OFF" Episodes），即癥狀（運動(dòng)和非運動(dòng)）的重新出現。它通常發(fā)生在早晨，并在一天中定期發(fā)作。OFF事件表現為震顫、僵硬或運動(dòng)遲緩，會(huì )嚴重擾亂患者進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力，給患者和家人帶來(lái)巨大的負擔。據統計，40%-60%的PD患者會(huì )出現OFF事件，并且在疾病進(jìn)展過(guò)程中其出現頻率和嚴重程度可能會(huì )惡化。這些患者急需有效的治療來(lái)緩解疾病，提高生活質(zhì)量。

       本文盤(pán)點(diǎn)了2018年最新的帕金森病臨床研發(fā)管線(xiàn)。我們統計了在ClinicalTrials.gov上注冊的臨床1期，2期和3期的帕金森病藥物臨床試驗數據。納入統計范圍的包括正在招募、招募完成和已發(fā)布招募通知的試驗，沒(méi)有包括已經(jīng)完成、終止、未知、撤回和暫停的試驗。

       帕金森病臨床階段新藥管線(xiàn)盤(pán)點(diǎn)

       截止2018年3月31日，帕金森病領(lǐng)域共有124項新藥臨床試驗研究，臨床2期研究占主導地位。其中包括：處于1期的有41項試驗，包括35個(gè)小分子藥和8個(gè)生物藥；處于2期的有59項試驗，包括57個(gè)小分子藥和2個(gè)生物藥；處于3期的有24項試驗，包括23個(gè)小分子藥和1個(gè)生物藥（注：有些藥物可能同時(shí)進(jìn)行多個(gè)試驗）。

       帕金森病新藥的臨床試驗研究主要在美國。按照臨床試驗的研究機構所在地統計，前5位的國家或地區是：美國有72項試驗，法國19項，英國14項，加拿大13項，德國13項（注：可能有多中心臨床試驗）。

       開(kāi)展帕金森病新藥臨床試驗研究數量最多的公司分別是：艾伯維（AbbVie）6項試驗，Sunovion公司4項，NeuroDerm公司4項，Acadia醫藥3項，Voyager公司2項，Intec公司2項，Axovant公司2項。

       與去年同期相比，帕金森病新藥的臨床研究增加了41項，臨床1期研究增長(cháng)最快。具體包括：臨床1期研究增加21項（131.3%），臨床2期研究增加15項（37.5%），臨床3期研究增加5項（27.8%）。

       2008年新增的帕金森病新藥臨床試驗

       2018年，新登記13項帕金森病的新藥臨床試驗。6項1期試驗平均招募45名受試者，5項2期試驗平均招募84名受試者，2項3期試驗平均招募67名患者。

       ▲2018年新登記的帕金森病新藥臨床研究

       下面是2018年新登記的帕金森病臨床試驗和在研新藥介紹。

       新藥名稱(chēng)：阿撲嗎 啡舌下膜（APL-130277）

       藥物機理：多巴胺D2受體激動(dòng)劑

       研究機構：Sunovion

       臨床階段：3期

       APL-130277是一種新劑型的阿撲嗎 啡（apo**）。阿撲嗎 啡是一種多巴胺D2受體激動(dòng)劑，是目前唯一被批準用于晚期PD相關(guān)OFF事件的急性、間歇治療，該藥用作OFF事件的急救藥品，在美國批準的劑型為皮下注射液。APL-130277是一種舌下薄膜，通過(guò)簡(jiǎn)單的舌下含服給藥，目前正被開(kāi)發(fā)作為一種速效藥物，一天內可使用多達5次。它可以快速幫助患者從OFF狀態(tài)轉換到ON狀態(tài)。

       近日，基于一項關(guān)鍵3期研究CTH-300（安慰劑對照）的結果，Sunovion公司剛宣布向美國FDA提交了APL-130277的新藥申請（NDA），用于治療帕金森病患者的運動(dòng)波動(dòng)（OFF事件）。FDA同時(shí)授予其快速通道資格。

       2018年1月新登記的試驗計劃評估APL-130277用于治療帕金森病患者運動(dòng)癥狀波動(dòng)的“OFF”事件，與皮下給藥的APO-go?（阿撲嗎 啡）做對照。試驗計劃招募85名受試者，預期的研究開(kāi)始日期是2018年5月1日，預計的主要完成日期是2019年5月24日。

       新藥名稱(chēng)：Pimavanserin

       藥物機理：血清素 5-HT 2A受體拮抗劑

       研究機構：Acadia醫藥

       臨床階段：2期

       Pimvanserin由Acadia醫藥公司開(kāi)發(fā)。與其他抗**病藥不同，pimanvaserin不是多巴胺受體拮抗劑，而是血清素 5-HT 2A受體的高度選擇性拮抗劑。2016年4月29日，美國FDA批準它用于治療一些帕金森病患者經(jīng)歷的與**病相關(guān)的幻覺(jué)和妄想。

       2018年3月新登記的試驗目的是評估pimavanserin作為輔助療法，在選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑/選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SSRI/SNRI）治療帕金森病成人抑郁癥時(shí)的療效。

       試驗計劃招募65名受試者，預期的研究開(kāi)始日期是2018年3月9日，預計的主要完成日期是2019年5月。

       新藥名稱(chēng)：Ceftriaxone

       藥物機理：抗生素

       研究機構：BrainX Corporation

       臨床階段：2期

       2018年1月新登記的試驗是一項隨機，雙盲，安慰劑對照的2期研究，旨在研究頭孢曲松在輕中度帕金森病失智（PDD）患者中的療效和安全性。本研究將招募大約106名患者，最多有84名可評估患者，并在中山醫科大學(xué)附屬醫院，臺大醫院，臺中退伍軍人醫院及高雄醫科大學(xué)中和紀念醫院進(jìn)行。

       帕金森病失智（PDD）是許多PD患者在診斷后至少一年發(fā)生的思考和推理的衰退。PDD具有獨特的臨床表現和神經(jīng)病理學(xué)。頭孢曲松（商品名Rocephin）于1984年首先通過(guò)FDA批準用作頭孢菌素類(lèi)抗生素的藥物，臨床上廣泛使用，目前已取消專(zhuān)利。已有發(fā)現頭孢曲松具有減少谷氨酸能過(guò)度活性和興奮性中毒的功能，并且可能具有神經(jīng)保護功能作為PDD治療的機制。出于這些原因，研究者計劃進(jìn)行頭孢曲松的2期臨床試驗以確定PDD患者的潛在療效和安全性。

       試驗計劃招募106名受試者，預期的研究開(kāi)始日期是2018年4月15日，預計的主要完成日期是2019年12月31日。

       新藥名稱(chēng)：CX-8998

       藥物機理：Cav3鈣離子通道調節劑

       研究機構：Cavion

       臨床階段：2期

       Cavion基于t型鈣通道(Cav3)平臺開(kāi)發(fā)新型治療方法，治療帕金森病等神經(jīng)系統疾病。CX-8998是Cavion公司領(lǐng)先的Cav3調節劑，目前正在進(jìn)行2期臨床試驗, 是一種潛在的“best-in-clas”分子, 具有優(yōu)越的有效性和選擇性, 并且具有良好的安全性。

       2018年1月新登記的試驗是一項評估CX-8998治療與帕金森病有關(guān)的震顫的2期隨機，雙盲，安慰劑對照研究。試驗計劃招募60名受試者，預期的研究開(kāi)始日期是2018年4月，預計的主要完成日期是2019年6月。

       新藥名稱(chēng)：ND0612

       藥物機理：左旋多巴/卡比多巴（LD / CD）

       研究機構：NeuroDerm

       臨床階段：3期

       ND0612是一種新型左旋多巴/卡比多巴（LD / CD）液體制劑，旨在減少晚期帕金森病患者的運動(dòng)并發(fā)癥。ND0612設計為小劑量（ND0612L）和高劑量（ND0612H），通過(guò)微型泵皮下（皮下）給藥，可以連續24小時(shí)LD / CD給藥。在一項評估ND0612的2期試驗（NCT02577523）中，該新藥在42％的患者中消除了OFF事件。此外，ND0612可以使OFF事件的時(shí)間從治療前一天的平均5.6小時(shí)降低至治療后2.8小時(shí)。

       2018年3月新登記的試驗是一項開(kāi)放性，隨機，交叉研究，以評估皮下注射N(xiāo)D0612與晚期PD患者空腸灌注CLES（Carbidopa-Levodopa Enteral Suspension）的相對生物利用度。試驗計劃招募50名受試者，預期的研究開(kāi)始日期是2018年3月，預計的主要完成日期是2018年9月。

       參考資料：

       [1] ClinicalTrials.gov

       [2] 公司官網(wǎng)

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