免疫療法是近幾年癌癥治療領(lǐng)域的重大突破。目前，這類(lèi)療法重點(diǎn)是利用適應性免疫系統，在“利用免疫檢查點(diǎn)抑制（如PD-1/PD-L1抗體）釋放抗腫瘤CD8+ T細胞響應”方面取得了巨大的成功。不過(guò)，越來(lái)越多的證據表明，一些癌癥能夠發(fā)展出多種策略來(lái)逃避CD8+ T細胞的識別，而這類(lèi)腫瘤能夠優(yōu)先受到自然殺傷細胞（natural killer cells，NK細胞）的攻擊。
與CD8+ T細胞不同，NK細胞是天然淋巴細胞，能夠表達“識別腫瘤細胞和病原體感染細胞表面配體”的受體，如NKG2D（NK group 2D）受體。NKG2D-NKG2D配體軸（NKG2D–NKG2D ligand axis）是人類(lèi)NK細胞介導的腫瘤細胞和病毒感染細胞識別的主要激活通路。
不過(guò)，狡猾的腫瘤也進(jìn)化出了逃避NK細胞監視，損害NK細胞識別的機制。其中，NKG2D配體——MICA和MICB（它們由腫瘤產(chǎn)生，并暴露在腫瘤表面）——從腫瘤細胞表面脫落是一種主要的機制。這種逃逸現象使得免疫系統無(wú)法再利用MICA 和 MICB作為一種發(fā)動(dòng)攻擊的信號。此前，有研究在癌癥患者的血清中發(fā)現了脫落的MICA和MICB，這常常與預后不良和NK細胞功能受損有關(guān)。
圖片來(lái)源：Science（DOI: 10.1126/science.aao0505）
關(guān)鍵抗體——mAb 7C6
那么，是否有一種方法，能夠阻止MICA 和 MICB這類(lèi)蛋白從腫瘤表面脫落，從而讓免疫系統能發(fā)揮抗癌作用呢？這正是Kai W. Wucherpfennig教授帶領(lǐng)的團隊在題為“Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity”的Science論文中回答的問(wèn)題。
該研究中，來(lái)自Dana-Farber癌癥研究所和哈佛醫學(xué)院等機構的科學(xué)家們提出了一種改進(jìn)NK細胞識別腫瘤細胞的有效方法，將癌癥免疫療法擴展到了T細胞之外。
圖片來(lái)源：Science
具體來(lái)說(shuō)，為了阻止這種免疫逃逸，讓NK細胞能夠有效識別腫瘤，科學(xué)家們設計了一種靶向MICA 和 MICB的抗體——mAb 7C6。在肺癌和黑色素瘤小鼠中，mAb 7C6不僅增加了癌細胞表面MICA 和MICB的水平（這表明腫瘤沒(méi)能成功地將這兩種蛋白“剝離”），同時(shí)增加了腫瘤內自然殺傷細胞的浸潤。
在患黑色素瘤并已發(fā)現肺轉移的小鼠中，mAb 7C6治療幫助降低了腫瘤負荷。同時(shí)，研究還證實(shí)，這種抗腫瘤免疫力主要是通過(guò)NK細胞激活NKG2D和CD16 Fc受體介導的。
Histological analysis (Fontana-Masson staining) of lung tissue demonstrated an apparent reduction in the number and size of metastases in mice that were treated with the MICA antibody (representative of five mice). Credit: Science (2018). DOI: 10.1126/science.aao0505
NK細胞加入抗癌行列
針對這項癌癥免疫療法新進(jìn)展，來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的Lewis Lanier博士以及海德堡大學(xué)的Adelheid Cerwenka博士在同期的Science雜志上發(fā)表了一篇題為《自然殺傷細胞加入抗癌行列》（Natural killers join the fight against cancer）的觀(guān)點(diǎn)文章。
他們認為，這項研究提出了一個(gè)令人興奮的概念，即，治療性抗體具有改善基于NK細胞的癌癥免疫療法的潛能；同時(shí)，刺激NK細胞來(lái)對抗腫瘤可能會(huì )成為聯(lián)合治療的有效組成部分。
作者們在文中寫(xiě)道：“事實(shí)上，在人類(lèi)中，NKG2D受體不僅由NK細胞表達，也由所有的CD8+ T細胞表達。先前，已經(jīng)有研究報道了NKG2D–NKG2D配體軸在CD8+ T細胞中的協(xié)同作用。因此，聯(lián)合MICA-MICB抗體和免疫檢查點(diǎn)抑制劑或其他T細胞療法是可行的。這種組合不僅可以增強腫瘤殺傷T細胞和NK細胞的激活程度，還有望擴大免疫療法所能應對的癌癥類(lèi)型。”
責編：風(fēng)鈴
參考資料：
Preventing tumors from shedding their identifying proteins allows immune system to attack
Immunotherapy Calls Up Natural Killer Cells in the Fight against Cancer
Natural killers join the fight against cancer
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