今天愛(ài)爾蘭生物技術(shù)公司Alkermes宣布其抗抑郁藥物ALKS-5461的上市申請被FDA給與拒絕提交（RTF）待遇，并要求ALKS做更多療效和生物利用度臨床試驗。ALKS-5461此前獲得FDA優(yōu)先審批資格，但在前兩個(gè)抑郁三期臨床失敗。2016年第三個(gè)三期臨床FORWARD-5達到一級終點(diǎn)。盡管ALKS堅信憑這個(gè)唯一陽(yáng)性結果可以獲得FDA的恩準，但多數業(yè)界人士并不看好這個(gè)藥物的整體數據。受今天消息影響ALKS下滑22%。
過(guò)去兩年FDA批準了幾個(gè)有疑問(wèn)的新藥，加上最近嘗試權法案剛剛被國會(huì )通過(guò)，所以ALKS-5461的上市申請被很多人認為是考驗FDA立場(chǎng)是否堅定的試金石。RTF是比較少見(jiàn)的一種不批準決定，另一種比較常見(jiàn)的拒絕是通過(guò)CRL。上個(gè)月新基的多發(fā)性硬皮癥藥物S1P1拮抗劑Ozanimod收到這種臘八粥party邀請，市值蒸發(fā)數十億。據統計自2001年來(lái)FDA共發(fā)出45個(gè)RTF，收到者或傷筋動(dòng)骨、或放棄上市，中值延遲時(shí)間為2年多。所以這個(gè)核心資產(chǎn)遭此待遇對ALKS絕對是個(gè)沉重打擊。ALKS還有一個(gè)精分藥物ALKS3831和一個(gè)IL2選擇性激動(dòng)劑，但比NKTR214落后較多。
抑郁是現在世界主要醫療負擔之一，但因機理復雜進(jìn)展緩慢。多數大藥廠(chǎng)已經(jīng)撤出這個(gè)領(lǐng)域，最近終止中樞藥物研發(fā)的大藥廠(chǎng)是輝瑞。去年生物技術(shù)公司Sage利用其別孕烯醇酮平臺找到兩個(gè)抗抑郁藥物，其中SAGE-547在產(chǎn)后抑郁三期臨床達到終點(diǎn)，有望近期上市。另一個(gè)SAGE-217則在更大的重度抑郁二期臨床顯示療效。另一個(gè)比較有希望的是老藥氯 胺 酮今年有幾個(gè)三期臨床試驗可能揭曉。最近幾年的一個(gè)主要新機理是甘氨酸轉運蛋白抑制劑，但隨著(zhù)羅氏bitopertin的失敗已經(jīng)沒(méi)什么人從事這個(gè)行當。
一天一次口服的ALKS5461是丁 丙 諾 啡和Samidorphan（ALKS 33）的固定組分復方（FDC）組合。前者是阿 片受體kappa亞型拮抗劑，但有mu亞型激動(dòng)劑活性，所以有成癮風(fēng)險。Samidorphan則是mu亞型拮抗劑，所以理論上可以抵消丁 丙 諾 啡的激動(dòng)劑功能，凈結果是抑制kappa亞型。臨床試驗也確實(shí)表明，每天服用一次ALKS 5461，不會(huì )引起上癮。但是這個(gè)復方的療效卻比較平庸，三個(gè)三期一勝兩負說(shuō)明即使療效真實(shí)存在也不明顯。ALKS3831是同一個(gè)思路，這是一個(gè)選擇性的阿 片受體拮抗劑與奧氮平的復方組合。設計思想是保留奧氮平的療效，但控制其增加體重副作用。這個(gè)藥的三期臨床今年也會(huì )出結果。
新機理藥物的風(fēng)險令所有人聞風(fēng)喪膽，所以開(kāi)發(fā)FDC一直是規避這個(gè)風(fēng)險的一個(gè)策略，想法是這些已知藥物的**、藥代、療效都比較清楚，所以不確定性相對較低。當然有很成功的FDC如HIV、HCV的雞尾酒療法、合成致死，降脂藥Vytorin、心衰藥物Entresto等，但這些都是通過(guò)附加組分擴大一個(gè)已知機理的治療效果，如Vytorin是兩個(gè)降脂藥的組合。用新增組分消除一個(gè)已知藥物的副作用或尋找新功能則成功率小得多。曾經(jīng)有一個(gè)專(zhuān)門(mén)用FDC尋找新適應癥的公司叫CombinatoRx，現在已經(jīng)成為仿制藥公司。默沙東曾有一個(gè)設計思路類(lèi)似的FDC叫Tredaptive（煙酸和前列腺素受體拮抗劑Laropiprant的復方，后者用于控制煙酸皮膚瘙癢的副作用），結果2013年在一個(gè)大型的三期臨床實(shí)驗和他汀類(lèi)藥物相比不僅沒(méi)有任何優(yōu)勢，還增加了不良反應?？挂钟羲幬颋DC用于減肥雖然上市了兩個(gè)藥物（Contrave 和Qysmia），但銷(xiāo)售都很差。昨天禮來(lái)研發(fā)換帥，新主帥的一個(gè)主要思想是多嘗試新機理藥物，遠離療效微弱的雞肋藥物。To taste the sweet, go face the pain。要遠離RTF做好吃苦的準備。
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