阿茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的兩大特征是在患者大腦中出現的淀粉樣蛋白（beta-amyloid）沉積和tau蛋白形成的纏結。但是，很多在大腦中出現淀粉樣蛋白沉積的老年人并沒(méi)有失智癥癥狀。而與AD相關(guān)的記憶喪失和頭腦混亂的癥狀與tau蛋白纏結相關(guān)。因此，近年來(lái)已有多種療法試圖靶向tau蛋白的產(chǎn)生和清除過(guò)程來(lái)治療AD。日前在《Neuron》科學(xué)期刊上發(fā)表的最新研究表明，tau蛋白在神經(jīng)細胞中的生成和分泌過(guò)程是一個(gè)主動(dòng)的，受到調節的過(guò)程。這項發(fā)現可能幫助開(kāi)發(fā)出基于靶向tau蛋白生成過(guò)程的AD療法。
研究人員多年以前就發(fā)現在A(yíng)D患者的腦脊液中存在著(zhù)高水平的tau蛋白。Tau蛋白通常只存在于細胞內部，因此在細胞外液中發(fā)現這一蛋白是個(gè)令人驚異的發(fā)現。因為AD患者的大腦中有大量神經(jīng)細胞死亡，因此研究人員以為腦脊液中出現的tau蛋白是死去的神經(jīng)細胞裂解時(shí)釋放出來(lái)的。但是另外一種可能性是在A(yíng)D的發(fā)病過(guò)程中神經(jīng)細胞主動(dòng)生成和分泌更多tau蛋白。
位于美國圣路易斯的華盛頓大學(xué)（Washington University）的研究人員利用一種稱(chēng)為穩定同位素標記動(dòng)力學(xué)（stable isotope labeling kinetics，SILK）的研究方法對AD患者和健康人腦脊液中的tau蛋白進(jìn)行了研究。這項技術(shù)不但能夠讓他們測量tau蛋白的代謝速度和半衰期，而且能夠檢測出不同類(lèi)型tau蛋白的存在。
“我們發(fā)現在健康人和AD患者腦脊液中存在的tau蛋白都被截斷了，”文章的共同第一作者、華盛頓大學(xué)神經(jīng)內科系的Nicolas Barthelemy博士說(shuō)：“截斷的tau蛋白的釋放特征和完整tau蛋白不同，這一發(fā)現支持tau蛋白在生理和病理狀態(tài)下都被主動(dòng)處理的假說(shuō)。”
研究人員同時(shí)用SILK技術(shù)檢測了在培養皿中從人類(lèi)誘導性多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化的神經(jīng)元生成和釋放tau蛋白的過(guò)程。“使用iPSC進(jìn)行的研究非常有價(jià)值，因為它能夠讓我們研究在人體中無(wú)法考察的問(wèn)題，”文章的作者之一、華盛頓大學(xué)的心理學(xué)教授Celeste Karch博士說(shuō)：“我們發(fā)現在神經(jīng)元內有些形態(tài)的tau蛋白的降解速度比其它類(lèi)型要快。有趣的是這種類(lèi)型的tau蛋白就是在A(yíng)D中容易發(fā)生錯誤折疊并且聚集的tau蛋白。” 而且研究人員發(fā)現tau蛋白非常一致地當神經(jīng)元在體外培養3天之后在培養液中出現。這意味著(zhù)tau蛋白的釋放是一個(gè)主動(dòng)的過(guò)程，與死亡的神經(jīng)元無(wú)關(guān)。
AD患者大腦中的tau蛋白纏結通常在淀粉樣蛋白沉積出現多年后才出現。淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的關(guān)系一直沒(méi)有得到澄清。對24名非常輕度AD患者和年齡相仿的健康志愿者的tau蛋白和淀粉樣蛋白的研究表明淀粉樣蛋白沉積與tau蛋白的生成速度有關(guān)。
“不管一個(gè)人有沒(méi)有AD癥狀，如果大腦中有淀粉樣蛋白沉積，那么他的可溶性tau蛋白的生成速度會(huì )升高，”文章的資深作者、華盛頓大學(xué)神經(jīng)內科系的Randall Bateman教授說(shuō)。
這項研究進(jìn)一步加深了我們對AD中最關(guān)鍵的淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的相互作用的理解。因為tau蛋白與大腦損傷有密切的關(guān)系，所以這一蛋白的過(guò)度生成可能是AD發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵性步驟，而降低tau蛋白的合成可能幫助治療AD。
下一步，研究人員將利用SILK技術(shù)對其它因為tau蛋白聚集導致的神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行研究，其中包括進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）和皮質(zhì)基底節變性（corticobasal degeneration）。“我們預計這些發(fā)現能夠幫助我們將AD與其它類(lèi)型的tau蛋白?。╰auopathies）區分開(kāi)，”Bateman博士說(shuō)。
參考資料：
[1] A new way of thinking about tau kinetics, an essential component of Alzheimer's disease
[2] Link between 2 key Alzheimer’s proteins explained
[3] Tau Kinetics in Neurons and the Human Central Nervous System
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