最新腫瘤免疫治療領(lǐng)域合作交易TOP10

       ＃10. Servier and Pieris

       交易金額：17億歐元（21億美元）

       宣布時(shí)間：2017年1月5日

       總結：擁有獨家Anticalin®技術(shù)平臺、專(zhuān)注于新穎生物治療藥物開(kāi)發(fā)的生物科技公司Pieris Pharmaceuticals和法國跨國制藥公司Servier公告稱(chēng)，雙方就腫瘤免疫治療（I-O）達成了一項廣泛的合作協(xié)議。盡管到目前為止，免疫檢查點(diǎn)抑制藥物表現出了很強的臨床治療效果，但是仍有一大部分患者并不能對現有療法產(chǎn)生應答。雙方的這次聯(lián)盟目的就是為這種仍有極大臨床需求的領(lǐng)域提供新穎的藥物分子，其中會(huì )包括多個(gè)雙免疫檢查點(diǎn)抑制藥物。

       在合作框架內， Pieris 和 Servier將會(huì )進(jìn)行5個(gè)雙特異性療法項目的研發(fā)工作，其中以Pieris公司的best-in-class級別的雙重PD-1抑制劑PRS-332 為主要研究對象。Pieris和Servier將會(huì )共同開(kāi)發(fā)PRS-332，商業(yè)化權益將會(huì )有地區劃分（Pieris 保有美國地區的所有商業(yè)開(kāi)發(fā)權，Servier 則負責其它地區的商業(yè)開(kāi)發(fā)）。另外的4個(gè)合作項目也已經(jīng)商定：通過(guò)將Servier公司的抗體藥物與基于Pieris公司專(zhuān)利技術(shù)平臺的Anticalin 蛋白相結合，合成出新穎I-O雙特異藥物。在此基礎上，根據協(xié)議，共同合作的范圍還可能會(huì )進(jìn)一步擴大：再增加3個(gè)項目的研究。Pieris 擁有4個(gè)項目（包括PRS-332）共同開(kāi)發(fā)的選擇權并將保留這4種藥物在美國地區的權益，Servier擁有其它四個(gè)項目的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。

       最新：在Pieris3月15日提交的2017年年度報表中，包含了其“推進(jìn)PRS-332發(fā)展候選藥物提名并啟動(dòng)IND-enabling活動(dòng)”的戰略關(guān)鍵要素， PRS-332目前與Servier一起進(jìn)行臨床前評估。Pieris表示，另外四種免疫腫瘤學(xué)雙特異性藥物候選物已經(jīng)確定并處于臨床前階段。

       ＃9.賽諾菲和Regeneron

       交易金額：21.7億美元

       宣布日期：2015年7月28日

       總結：法國制藥商賽諾菲表示，它與其在癌癥免疫治療熱點(diǎn)領(lǐng)域的長(cháng)期合作伙伴 Regeneron 制藥公司達成了價(jià)值 21.7 億美元的合作。 賽諾菲將向 Regeneron 公司預付 6.4 億美元，如果某些銷(xiāo)售目標達成，這家美國生物技術(shù)公司還將獲得高達 3.75 億美元。研究項目的目標是利用人自身免疫系統來(lái)幫助對抗癌癥，賽諾菲也將為該項目投資超過(guò)十億美元。 作為協(xié)議的一部分，兩家公司將共同開(kāi)發(fā)一個(gè)處于 1 期臨床試驗階段的 PD-1 類(lèi)藥物，并計劃在 2016 年開(kāi)始新候選藥物的臨床試驗。

       最新：Regeneron在2月8日表示，它預計第一季度將完成向FDA申請批準cemiplimab授權，預計FDA將對該申請作出決定。 2017年12月，Regeneron和Sanofi公布了關(guān)于評估晚期皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）患者cemiplimab的關(guān)鍵性II期EMPOWER-CSCC試驗結果，并表示該治療顯示總體反應率為46.3％。同月，Regeneron和ISA制藥公司表示，他們將聯(lián)合資助和開(kāi)展臨床試驗，評估cemiplimab聯(lián)合ISA的ISA101，用于宮頸癌和頭頸部患者癌癥。該合作的價(jià)值尚未透露。

       ＃8. 諾華和Xencor

       交易金額：25.6億美元

       宣布日期：2016年6月28日

       總結：瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）宣布與生物技術(shù)公司Xencor達成一項合作和授權協(xié)議，開(kāi)發(fā)雙特異性抗體（bispecific antibody）用于癌癥的治療。此次合作金額高達25.6億美元，其中包括一筆1.5億美元的前期款，以及高達24.1億美元的臨床、監管、商業(yè)化里程碑金。

       根據協(xié)議條款，雙方合作并共同承擔2種雙特異性抗體XmAb14045和XmAb13676的全球開(kāi)發(fā)，Xencor保留美國的商業(yè)化權利，諾華則擁有美國以外國家和地區的商業(yè)化權利。雙方計劃在2016年啟動(dòng)X(jué)mAb14045治療急性髓性白血?。ˋML）以及XmAb13676治療B細胞惡性腫瘤的臨床試驗。此外，諾華還授權獲得Xencor公司專(zhuān)有的雙特異性抗體技術(shù)，開(kāi)發(fā)和商業(yè)化由諾華選擇的額外4個(gè)靶標。同時(shí)，諾華還獲得Xencor公司XmAb Fc技術(shù)開(kāi)發(fā)多達10個(gè)分子的全球非排他授權。

       最新：XmAb14045處于第一階段，開(kāi)放標簽、多劑量、劑量遞增研究，以評估AML中的安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性。 Xencor在今年2月28日提交的2017年年度報表中表示，預計今年初步數據會(huì )公布，與諾華公司就披露時(shí)間保持一致。根據該文件，XmAb13676處于第一階段，開(kāi)放標簽、多劑量、劑量遞增研究，以評估B細胞惡性腫瘤的安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性，初步數據預計在2018年或2019年公布，也有待與諾華達成協(xié)議。Xencor還透露，2017年，它通過(guò)全球發(fā)現計劃完成了一個(gè)雙特異性候選抗體候選藥物的開(kāi)發(fā)。

       ＃7. Celgene和Jounce Therapeutics

       交易金額：26億美元

       宣布日期：2016年7月19日

       總結：位于馬薩諸塞州劍橋市的生物技術(shù)公司Jounce Therapeutics宣布與Celgene公司在全球范圍進(jìn)行戰略合作，側重于研發(fā)和市場(chǎng)化新一代創(chuàng )新型腫瘤免疫治療方案。該合作計劃可包括Jounce的先導候選產(chǎn)品JTX-2011，一個(gè)免疫檢查點(diǎn)腫瘤項目，以及其他靶向B細胞、調節性T細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞的早期創(chuàng )新項目。還有額外的選擇， Jounce的PD-1產(chǎn)品候選JTX-4014。

       最新：JTX-2011去年進(jìn)入第二階段的部分標志性I / II期臨床試驗，評估JTX-2011作為單一療法，并與Bristol-Myers Squibb的Opdivo?（nivolumab）聯(lián)合用于多種實(shí)體瘤。初步療效數據預計第二季度公布。兩期聯(lián)合治療組，胃癌和三重陰性乳腺癌，已完成至少一項療效評估的目標登記。Jounce于3月8日表示，這些腫瘤類(lèi)型的初步療效數據已作為2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )的摘要提交。今年，一項評估JTX-2011和CTLA-4抑制劑項目的新聯(lián)合研究預計將在標志性項目中啟動(dòng)。此外，Jounce計劃在2018年向其內部抗PD-1抗體JTX-4014提出一個(gè)IND申請。

       ＃6. Merck KGaA和輝瑞

       交易金額： 28.5億美元

       宣布日期：2014年11月17日

       總結：德國制藥公司默克（Merck KGaA）宣布與輝瑞達成戰略合作，雙方共同研發(fā)癌癥免疫療法藥物，輝瑞將向其支付首筆8.5億美元資金。這兩家制藥公司將共同研發(fā)默克旗下一款名為anti-PD-L1（也被稱(chēng)作MSB0010718C實(shí)驗性藥物）的單藥治療抗癌藥物，此外，雙方還將在各自已經(jīng)獲得批準和正處于試驗階段的藥品組合上開(kāi)展合作。除了首筆預付款外，默克還有權獲得20億美元監管和商業(yè)里程碑付款。

       默克和輝瑞共同承擔所有與anti-PD-L1或者anti-PD-L1相關(guān)癌癥免疫療法藥物相關(guān)的研發(fā)成本，并分享這些藥品未來(lái)的銷(xiāo)售收入。

       最新：2月15日，輝瑞和德國默克宣布其PD-L1抗體Avelumab (商品名Bavencio)在一個(gè)叫做JAVELIN Gastric 300的三期臨床未能達到一級終點(diǎn)。這個(gè)國際多中心試驗招募371位使用兩種療法復發(fā)的晚期胃癌患者，分別使用Bavencio和醫生選擇的化療療法。OS為試驗一級終點(diǎn)，結果Bavencio與化療無(wú)顯著(zhù)區別。Bavencio還在胃癌一線(xiàn)維持療法的臨床試驗中。

       ＃5. 輝瑞、Cellectis和Servier

       交易金額： 28.85億美元

       宣布日期：2014年6月18日

       總結：輝瑞和Cellectis同意使用法國生物技術(shù)公司Servier的CAR-T平臺，共同開(kāi)發(fā)CAR-T細胞腫瘤免疫療法。輝瑞擁有開(kāi)發(fā)和商業(yè)化15個(gè)CAR-T細胞療法的專(zhuān)有權。Cellectis將選擇另外12個(gè)靶標，雙方將對其中4個(gè)進(jìn)行臨床前研究，輝瑞具有優(yōu)先否決權。

       當然作為回報，輝瑞同意自主15個(gè)項目的研發(fā)資本，以及Cellectis選定的4個(gè)項目的研發(fā)成本。2015年11月，Servier從Cellectis獲得UCART19的獨家授權，交易金額高達3.38億美元。之后，Servier又將UCART19在美國的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利授予輝瑞。

       最新：3月8日，三家公司表示，他們將在3月18日-21日在葡萄牙里斯本舉行的歐洲血液和骨髓移植（EBMT）年會(huì )上公布試驗結果。

       ＃4. BMS和CytomX Therapeutics

       交易金額： 28.88億美元

       宣布日期：2017年3月20日

       總結：BMS和CytomX在2014年5月27日宣布簽署了一項總額達12億美元的Probody抗體全球性研究合作及授權協(xié)議，發(fā)現、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化利用CytomX專(zhuān)有的Probody抗體平臺開(kāi)發(fā)靶向數個(gè)免疫腫瘤學(xué)靶標的新穎療法。該協(xié)議專(zhuān)注于百時(shí)美所選擇的4個(gè)腫瘤學(xué)靶標，包括CTLA-4，這是一種已經(jīng)過(guò)臨床驗證的免疫抑制檢查點(diǎn)受體。

       2017年3月20日百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布與CytomX擴大戰略合作。根據擴展協(xié)議，百時(shí)美將支付2億美元的前期款，將8種新的靶標納入雙方現有的Probody研發(fā)合作，針對每個(gè)靶標，CytomX將有資格獲得4.48億美元的開(kāi)發(fā)、監管、銷(xiāo)售里程碑款項及產(chǎn)品在未來(lái)銷(xiāo)售的特許權使用費。

       最新：在2017年第四季度啟動(dòng)的I / II期臨床試驗（NCT03369223）中，第一個(gè)通過(guò)合作BMS-986249進(jìn)入臨床的Probody治療藥物正在研究中。該試驗旨在評估單獨使用BMS-986249并與BMS的Opdivo?（nivolumab）聯(lián)合用于先進(jìn)并已擴散的實(shí)體瘤中。

       ＃3. BMS和Nektar Therapeutics

       交易金額： 36億美元

       公布日期：2018年2月14日

       總結：百時(shí)美施貴寶（BMS）與NektarTherapeutics宣布為Nektar領(lǐng)先的免疫腫瘤學(xué)項目NKTR-214進(jìn)行全球戰略開(kāi)發(fā)和商業(yè)化合作。在這次合作下，兩家公司將共同開(kāi)發(fā)和推廣NKTR-214與百時(shí)美施貴寶的Opdivo（nivolumab）和Opdivo ＋Yervoy（ipilimumab）在9種腫瘤類(lèi)型20多種適應癥中的聯(lián)合應用，以及與來(lái)自這兩家公司或第三方的其它抗癌藥物的組合。

       通過(guò)此次合作，兩家公司將在全球范圍內共同推廣NKTR-214。百時(shí)美施貴寶將領(lǐng)導NKTR-214與其藥物組合的推廣活動(dòng)，Nektar將負責在美國、主要歐盟市場(chǎng)和日本推廣此類(lèi)產(chǎn)品。Nektar將領(lǐng)導NKTR-214與其藥物或第三方藥物組合的全球推廣活動(dòng)。根據協(xié)議條款，百時(shí)美施貴寶將支付18.5億美元的預付款，Nektar將有資格額外獲得17.8億美元的里程碑付款。

       最新：這個(gè)交易引發(fā)了分析師的猜測，即BMS可能很快就會(huì )收購Nektar。瑞穗證券(Mizuho Securities)的Difei Yang說(shuō)，“我們認為，BMS和Nektar之間于2月14日宣布的合作仍然是Nektar投資者的最重要消息，這筆交易可能導致最終外購。”

       ＃2. 默沙東和Eisai

       交易金額：57.7億美元

       公布日期：2018年3月8日

       總結：腫瘤免疫治療巨頭默沙東（Merck & Co）與日本藥企衛材（Eisai）達成戰略合作，共同推進(jìn)衛材靶向抗癌藥Lenvima?（lenvatinib mesylate）的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。雙方將開(kāi)發(fā)Lenvima作為一種單藥療法，以及聯(lián)合默沙東的PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）用于多種類(lèi)型腫瘤的治療。

       根據協(xié)議，默沙東將支付衛材一筆3億美元的預付款，同時(shí)衛材將有資格獲得總額達近55億美元的其他款項，包括一筆6.5億美元的選擇權付款、4.5億美元的研發(fā)支出、3.85億美元的監管里程碑和39.7億美元的銷(xiāo)售里程碑款項。這也使得此次合作的總金額達到了57.6億美元之巨。

       最新：據日經(jīng)新聞報道，在宣布合作的新聞發(fā)布會(huì )上，Eisai公司的首席執行官Haruo Naito說(shuō)，默沙東公司在全球市場(chǎng)的影響力將使Lenvima能夠發(fā)展成為一個(gè)價(jià)值十億美元的藥物:“我們期望能獲得三倍的銷(xiāo)量。公司將利用合作的收益來(lái)加速治療阿爾茨海默病和癌癥的研究和發(fā)展。”

       ＃1. 默沙東和Ablynx

       交易金額：57.8億歐元（71.39億美元）

       宣布日期：2015年7月22日

       總結：默沙東和Ablynx宣布進(jìn)一步擴大合作，同意通過(guò)臨床前概念驗證發(fā)現并開(kāi)發(fā)多達12種基于單域抗體片段或納米抗體的額外抗癌藥物。默沙東還將監督從合作中產(chǎn)生的任何產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)，制造和商業(yè)化，后者已發(fā)展到17個(gè)納米抗體計劃。

       最新：1月29日，賽諾菲（Sanofi）宣布，將以約39億歐元收購Ablynx公司。賽諾菲表示，這項收購，外加最近收購的Bioverativ公司，以及獲得Alnylam的fitusiran全球權利協(xié)議，將進(jìn)一步加強其在罕見(jiàn)血液疾病中的地位。

       在2018年3月的投資者會(huì )議中，Ablynx透露，它預計將在今年晚些時(shí)候開(kāi)始其合作的前兩個(gè)臨床研究。去年，Ablynx在2017年6月啟動(dòng)了一項針對雙特異性納米抗體的IND啟用毒理學(xué)研究，在2017年6月向Ablynx啟動(dòng)了250萬(wàn)歐元（約合310萬(wàn)美元）的里程碑支付，并完成了第二個(gè)體內驗證概念研究單特異性納米抗體。

       備注：以上排名按美元價(jià)值計算，這些內容在公司監管申報、新聞發(fā)布和其他公開(kāi)聲明中都有披露。

       參考資料

       Top 10 Immuno-Oncology Collaborations

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