自2015年8月18日《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》發(fā)布以來(lái)，提高藥品審批標準和推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的相關(guān)政策，拔高了化學(xué)仿制藥的審批標準，引發(fā)國內兩千多家化學(xué)仿制藥生產(chǎn)廠(chǎng)家的“生存保衛戰”。

       藥品審批標準的提高，主要是指仿制藥由當時(shí)的“仿已有國家標準的藥品”標準，調整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”標準。于是，未申報的仿制藥一律要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。對已經(jīng)批準上市的仿制藥，則按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價(jià)。

       相關(guān)配套政策發(fā)布時(shí)間集中在2016年，2016年仿制藥申報一度跌入歷史新低。那么，2017年仿制藥申報到底是什么情況？數據的背后又透露出哪些新的問(wèn)題？

       2017申報臨床、BE備案、一致性評價(jià)補充申請數據：

       BE啟動(dòng)數量大提升

       2017年新申報臨床的化學(xué)藥品中，已確定注冊分類(lèi)的有318個(gè)受理號，其中：新3類(lèi)（仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品）僅2個(gè)，為新疆特豐藥業(yè)的水合氯醛直腸用溶液和咪 達 唑 侖口服液；新4類(lèi)（仿制境內已上市原研藥品的藥品）有1個(gè)，為云南龍海天然植物藥業(yè)的丙泊酚中/長(cháng)鏈脂肪乳注射液；新1類(lèi)有271個(gè)，占比68%；新2類(lèi)有44個(gè)。由此可見(jiàn)，新3類(lèi)申報大幅度下滑。

       已公開(kāi)的BE備案登記號數趨勢，也可側面反映BE研究“寬進(jìn)嚴出”之后，BE研究啟動(dòng)數量仍有可能逐步回復到2015年前申報的全盛期：2016年BE研究備案數為25條，2017年為385條，2018年前2個(gè)半月（截至2018年3月21日）為84條。

       一致性評價(jià)的補充申請開(kāi)放在2017年下半年，目前已有109個(gè)受理號，其中獲批的受理號數22個(gè)，占比超過(guò)20%。瑞舒伐他汀鈣片和苯磺酸氨氯地平片是補充申請受理號數最多的兩個(gè)產(chǎn)品。瑞舒伐他汀鈣片不是國家要求第一批完成一致性評價(jià)289目錄的產(chǎn)品。雖然國家要求分期分批進(jìn)行一致性評價(jià)，但大多數企業(yè)最終會(huì )選擇市場(chǎng)潛力大的產(chǎn)品提前進(jìn)行一致性評價(jià)以爭取政策紅利。

       新注冊分類(lèi)前的受理藥品，選哪條路徑？

       “新4類(lèi)”通道更快？

       對于藥品注冊分類(lèi)改革前受理的藥品注冊申請，則有兩條通路：

       一是繼續按照原規定進(jìn)行審評審批，在質(zhì)量一致性評價(jià)工作中逐步解決與原研藥品質(zhì)量和療效一致性問(wèn)題，按舊化學(xué)藥注冊分類(lèi)申報的2017年以后獲批的仿制藥生產(chǎn)批文中，都有在一定期限內完成一致性評價(jià)的要求。

       另一條路就是企業(yè)自愿申請按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標準審批，當時(shí)政策承諾會(huì )設立綠色通道，按新的藥品注冊申請收費標準收費，加快審評審批。截至2018年3月20日，如表1所示，共有3個(gè)產(chǎn)品以新4類(lèi)獲批。那么這三個(gè)產(chǎn)品有無(wú)加快申報呢？

       四川匯宇制藥的注射用培美曲塞二鈉2016年以新4類(lèi)申報，并且以“已在歐盟遞交注冊申請，獲得英國MHRA、GMP認證”為由獲得優(yōu)先審評，最終在同年獲批。蘇州特瑞藥業(yè)的同名競品2015年以舊6類(lèi)申報，排隊直到2017年8月才獲得資料發(fā)補的通知。

       富馬酸替諾福韋二吡呋酯片方面，成都倍特藥業(yè)、安徽貝克生物制藥和齊魯制藥以舊注冊分類(lèi)3.4類(lèi)報產(chǎn)。2012年安徽貝克生物制藥和江蘇正大天晴藥業(yè)分別完成BE研究，首先以舊6類(lèi)報產(chǎn)；2013年齊魯制藥報產(chǎn)；浙江南洋藥業(yè)和珠海聯(lián)邦制藥中山分公司2014年報產(chǎn)。歷經(jīng)2015年臨床自查核查后，首先獲批的是舊3.4類(lèi)報產(chǎn)的成都倍特；齊魯排第二，安徽貝克排第三，都是舊6類(lèi)報產(chǎn)的受理號；最后則是正大天晴以新4類(lèi)申報的受理號，該受理號還以“抗艾滋病藥物”為由獲得優(yōu)先審評。目前，成都倍特和齊魯已經(jīng)獲得一致性評價(jià)標識；正大天晴以新4類(lèi)獲批，理論上也屬于通過(guò)一致性評價(jià)的產(chǎn)品，無(wú)需再補充申請就獲得一致性評價(jià)標識。但CDE“通過(guò)一致性評價(jià)信息”欄目中目前并沒(méi)有收錄新4類(lèi)的產(chǎn)品，而沒(méi)有獲得一致性評價(jià)標識將有可能會(huì )影響正大天晴在采購招標中的競爭位置。

       注射用紫杉醇（白蛋白結合型）僅石藥集團歐意藥業(yè)和江蘇恒瑞醫藥股份兩家，以“臨床急需、市場(chǎng)短缺”為由獲得優(yōu)先審評，兩個(gè)受理號都是仿制藥上市（完成BE研究）階段。石藥歐意受理號較前以新4類(lèi)注冊申報，江蘇恒瑞以舊6類(lèi)注冊申報，最終石藥歐意贏(yíng)得了首仿。

       綜上所述，目前已獲批的新4類(lèi)產(chǎn)品通常也獲得優(yōu)先審評，從注射用培美曲塞二鈉案例來(lái)看，新4類(lèi)綠色通道的排隊還是比舊6類(lèi)要快。

       參比制劑的可獲得性，是否已經(jīng)完全解決？

       還有細節問(wèn)題待解

       仿制藥要求質(zhì)量和療效與原研藥品一致，原研對照藥品（即參比制劑）就變得非常關(guān)鍵。但是參比制劑的購買(mǎi)如何合規，成為各企業(yè)研制過(guò)程中需要面對的現實(shí)問(wèn)題。

       2016年7月發(fā)布的《總局關(guān)于研制過(guò)程中所需研究用對照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事宜的公告》（2016年第120號）對“以中國境內藥品注冊為目的的研究中用于對照藥品的制劑或原料藥”和“以仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)為目的的研究中用于對照藥品的化學(xué)藥品制劑或原料藥”，都要求“對符合條件的藥物研制過(guò)程中所需對照藥品，可予以一次性進(jìn)口”。

       2017年8月《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作有關(guān)事項的公告》進(jìn)一步放開(kāi)了對“以仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)為目的的研究中用于對照藥品的化學(xué)藥品制劑或原料藥”的參比制劑確定和獲得途徑。企業(yè)除了可以通過(guò)申報一次性進(jìn)口申請及進(jìn)口備案、通關(guān)等程序來(lái)獲得參比制劑，還可通過(guò)其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價(jià)資料時(shí)，僅需在資料中提供購買(mǎi)憑證、產(chǎn)品包裝及說(shuō)明書(shū)等材料，或以其他適當方法證明參比制劑真實(shí)性即可。

       “以中國境內藥品注冊為目的的研究中用于對照藥品的制劑或原料藥”和“以仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)為目的的研究中用于對照藥品的化學(xué)藥品制劑或原料藥”，是兩類(lèi)不同的情況。前者主要針對未上市在申報的仿制藥，后者主要針對國內已上市的仿制藥。而后者參比制劑的優(yōu)化措施能否惠及前者，暫無(wú)相對應的法規公告。

       如表2所示，2017年8月《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說(shuō)明》反映了CFDA最關(guān)注的是原研藥品生產(chǎn)廠(chǎng)商產(chǎn)地。如果原研藥在國內并沒(méi)有再繼續銷(xiāo)售，原研進(jìn)口又被CFDA列入參比制劑目錄。國內仿制藥企業(yè)在美國購買(mǎi)參比制劑，可能面臨當時(shí)原研在國內申報進(jìn)口的生產(chǎn)廠(chǎng)商產(chǎn)地可能與美國在銷(xiāo)的生產(chǎn)廠(chǎng)商產(chǎn)地不一致的問(wèn)題，除非國內仿制藥企業(yè)能提供適宜的證據證明不同產(chǎn)地產(chǎn)品的處方、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量相同，才能視為等同。但是，國內仿制藥企業(yè)基本不能提供，于是該產(chǎn)品就有可能因為參比制劑買(mǎi)不到該規格，從而不能在國內上市或通過(guò)一致性評價(jià)。

       小結<<<

       已上市產(chǎn)品的一致性評價(jià)標準，與未上市產(chǎn)品“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致”的注冊標準理應一致，但筆者在日常工作時(shí)發(fā)現，兩類(lèi)產(chǎn)品之間的政策仍有一些不同點(diǎn)。

       預計一致性評價(jià)的補充申請和仿制藥的申報在2018年將保持增長(cháng)，新4類(lèi)的報產(chǎn)受理號在2018年有可能會(huì )出現報復性增長(cháng)。

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