胰 腺癌是種相對少見(jiàn)的癌癥，發(fā)病率約占所有癌癥的3%，據估計，全球每年確診的胰 腺癌病例超過(guò)33.7萬(wàn)，在美國，2018年胰 腺癌的發(fā)病人數預計有5.5萬(wàn)。雖然發(fā)病率不高，但胰 腺癌的侵襲性非常強。占外分泌胰 腺癌80-90%的侵襲性胰 腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA）是侵襲性的腫瘤之一，它的進(jìn)展隱匿，臨床癥狀出現晚，生長(cháng)迅速，患者通常預后不良，缺乏有效的治療手段。目前針對胰 腺癌的標準療法為化療，少數情況下可以手術(shù)切除，但晚期患者的五年存活率僅有7%左右?，F今胰 腺癌已經(jīng)是第三大癌癥死亡原因，因此對胰 腺癌的深入研究有著(zhù)迫切需要。
近日，來(lái)自美國紐約大學(xué)（New York University）和北卡羅萊納大學(xué)（University of North Carolina）的研究者發(fā)現，胰 腺癌中的微生物菌群有促進(jìn)癌癥發(fā)生的效果，這是通過(guò)對機體的免疫系統造成抑制效果來(lái)達成的。相關(guān)論文發(fā)表在美國癌癥研究學(xué)會(huì )（AACR）出版的《Cancer Discovery》上。
每個(gè)人都與其體表和體內的數十萬(wàn)億的細菌和其他微生物共生。不久前，來(lái)自以色列和哈佛大學(xué)的研究者曾經(jīng)發(fā)現，一部分人體內的細菌可以幫助腫瘤抵抗藥物，影響化療效果。這些可以消除藥物作用的微生物就存在于胰 腺癌患者的腫瘤中。這項研究提醒我們，腫瘤微環(huán)境不僅僅是由人類(lèi)細胞組成，還受到微生物的影響。而微生物菌群的變化也可能解釋了為什么有些人對治療反應良好，而其他人則沒(méi)有。
在這項新研究中，研究者也著(zhù)重研究了胰 腺癌中的微生物菌群與癌癥的關(guān)系。他們發(fā)現在小鼠和人類(lèi)中，與正常胰 腺相比，腫瘤性胰 腺中包含有更豐富的微生物菌群，并且與腸道菌群相比，一部分細菌在腫瘤性胰 腺中出現有差異性的增加。去除胰 腺癌中的微生物菌群，能對PDA起到保護作用。從有PDA的宿主中提取的微生物菌群能逆轉和消除這種對腫瘤的保護作用，而從沒(méi)有PDA的對照組宿主中提取的微生物菌群則沒(méi)有消除腫瘤保護的效果。
去除胰 腺癌的微生物菌群產(chǎn)生的效果之一是PDA腫瘤微環(huán)境的免疫原性重編程（immunogenic reprogramming），具體而言，包括髓源性抑制細胞（MDSC）的減少， M1型巨噬細胞分化的增加，促進(jìn)CD4+ T細胞的TH1分化以及CD8+ T細胞的活化。MDSC是源自骨髓干細胞的異源免疫細胞，在諸如慢性感染和癌癥等病理情況下會(huì )強烈擴增。MDSC具有強免疫抑制活性，有研究顯示，有MDSC高度浸潤的癌組織跟患者預后不良和對治療的耐藥性有關(guān)。MDSC減少可能有助于癌癥治療。巨噬細胞是種吞噬性細胞，M1型即經(jīng)典活化的巨噬細胞，它們分泌促炎性細胞因子和趨化因子，并呈遞抗原，參與正向免疫應答，發(fā)揮免疫監視的功能。TH1分化的CD4+ T細胞主要介導細胞免疫和炎癥反應，主要分泌白細胞介素-2（IL-2），干擾素（IFN-γ和IFN-α）以及腫瘤壞死因子-β（TNF-β）等。CD8+ T細胞則是殺手T細胞，活化后能殺死癌細胞、受病毒感染的細胞以及其他受損的細胞等。重編程后的微環(huán)境可能有利于腫瘤治療發(fā)揮效果。
▲微生物能激活TLR，抑制免疫力（圖片來(lái)源：《Cancer Discovery》）
去除菌群也導致PD-1表達的上調，使靶向檢查點(diǎn)的免疫治療成為可能。PD-1是負向調控免疫反應的分子，它是存在于被激活的炎性T細胞（inflammatory T-cells）上的受體，能與目標細胞上的免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1結合，引起自身免疫反應，導致T細胞死亡或失活。
從機制上來(lái)看，PDA微生物菌群通過(guò)差異性地激活單核細胞中的部分Toll樣受體（Toll-like receptors），產(chǎn)生耐受性的免疫程序。論文中的數據表明，胰 腺癌的內源性菌群促進(jìn)了PDA的免疫抑制特性。這個(gè)發(fā)現揭示了腫瘤微環(huán)境中的微生物菌群具有成為調節疾病進(jìn)展的治療靶點(diǎn)的潛力。
我們希望這類(lèi)新發(fā)現能推動(dòng)對胰 腺癌的治療進(jìn)展，為胰 腺癌患者帶來(lái)急需的療法。
參考資料：
[1] The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression
[2] How bacteria could protect tumors from anticancer drugs
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