3月21日，《Nature》期刊最新發(fā)表一篇題為“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”的文章，揭示了一種由肝 臟細胞分泌的關(guān)鍵酶——DPP4，會(huì )通過(guò)血液流向腹部脂肪，最終引發(fā)炎癥、胰島素抵抗（2型糖尿病的核心問(wèn)題）。
這一研究由哥倫比亞大學(xué)Irving醫學(xué)中心（CUIMC）的Ira Tabas教授帶領(lǐng)團隊完成。同時(shí)，他們帶來(lái)了“好消息”：以小鼠為模型證實(shí)，可以通過(guò)抑制DPP4酶緩解炎癥反應。即便這些小鼠依然肥胖，腹部炎癥的減緩同樣可以改善胰島素抵抗能力。
此外，尚未發(fā)表的數據揭示，這一通路同樣存在于人體。“如果我們能夠開(kāi)發(fā)出靶向肝 臟DPP4酶的藥物，將有望為由肥胖引發(fā)的2型糖尿病帶來(lái)新的治療策略。” Ira Tabas教授表示，“至少臨床前模型表明，特異性抑制肝 臟細胞的DPP4，可以治療胰島素抵抗。”
圖片來(lái)源：Nature（doi:10.1038/nature26138）
DPP4抑制劑
DPP4抑制劑（gliptins）是一類(lèi)口服降糖藥，可以抑制DPP4（干擾刺激胰島素產(chǎn)生的激素），提高胰島素水平、降低血糖。目前，全球已上市多種DPP4抑制劑。但是，讓研究團隊意外的是，這些藥物對于肥胖小鼠腹部脂肪的炎癥并沒(méi)有效果。
“gliptins會(huì )抑制血液中的DPP4，所以理論上，它們應該可以預防脂肪炎癥。” Tabas解釋道，“但是，事實(shí)并非如此。”
Tabas認為，gliptins這一缺陷的原因可能因為它們靶向的是腸道而不是肝 臟。當研究人員選擇性阻斷肝 臟細胞內DPP4酶表達，可以減少脂肪炎癥，改善胰島素抵抗，同時(shí)降低血糖。這些結果表明，如果DPP4抑制劑能夠重新靶向肝細胞、并遠離腸道，則可能更有效。
將DPP4抑制劑直接送至肝 臟
理論上，已有的DPP4抑制劑能夠被“重新定向”——將藥物包裹進(jìn)納米小顆粒中，隨后被特異性運送至肝 臟組織。
但是，Tabas團隊正在嘗試另一種方法：使用沉默RNA（small interfering RNAs，siRNAs）抑制肝細胞的DPP4。為了確保siRNAs能達到合適的目標，研究人員將其黏附于特定的糖分子（與肝 臟親和）上。
“我們發(fā)現，DPP4會(huì )與脂肪細胞表面的分子互作，刺激炎癥反應。如果我們能夠阻斷這一互作，我們將有機會(huì )抑制DPP4酶的活性，從而減緩炎癥和胰島素抵抗。” Tabas強調道。這項研究為治療2型糖尿病、心臟代謝障礙提供了新靶點(diǎn)。
參考資料：
Belly fat promotes diabetes under orders from liver
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