由于CFDA審評審批制度越來(lái)越注重未滿(mǎn)足的臨床需求，近年來(lái)少見(jiàn)的進(jìn)口新藥獲批潮在2017年得以發(fā)生。其中，抗腫瘤靶向口服用藥是獲批數量較多的治療用藥領(lǐng)域。那么，抗腫瘤靶向口服用藥中，酪氨酸激酶抑制劑、一度扎堆申報嚴重的“替尼類(lèi)”究竟藥品上市情況如何呢？
新上市進(jìn)口藥多為填補用藥空白
如表1所示，非小細胞肺癌（NSCLC）、胃腸間質(zhì)瘤、骨髓纖維化、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和黑色素瘤等治療領(lǐng)域，都有靶向口服藥新產(chǎn)品上市。
表1 目前已上市的原研抗腫瘤靶向口服藥
此前，骨髓纖維化、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和黑色素瘤暫無(wú)靶向口服用藥上市，磷酸蘆可替尼片、伊布替尼膠囊和維莫非尼片的上市彌補了目前臨床用藥的空白，以上三個(gè)產(chǎn)品都曾被納入優(yōu)先審評名單。
非小細胞肺癌（NSCLC）和胃腸間質(zhì)瘤現有的靶向口服用藥市場(chǎng)，將面臨來(lái)自新產(chǎn)品上市的競爭。而在慢性粒細胞白血病、晚期或轉移性乳腺癌、晚期胃癌和肝癌領(lǐng)域，暫時(shí)都仍只有一個(gè)靶向口服用藥獲批國內上市。
此外，咸達數據V3.5發(fā)現，不是所有國內已上市抗腫瘤靶向口服用藥進(jìn)入了中國上市藥品目錄集，原研藥目前有甲磺酸伊馬替尼膠囊、甲磺酸伊馬替尼片、蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊、阿昔替尼片、吉非替尼片、鹽酸?？颂婺崞?、甲磺酸奧希替尼片和伊布替尼膠囊8個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入中國上市藥品目錄集。進(jìn)入中國上市藥品目錄集的產(chǎn)品并不一定都有說(shuō)明書(shū)或審評報告，如蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊。
已有說(shuō)明書(shū)或審評報告的產(chǎn)品，將有助于國內仿制藥生產(chǎn)廠(chǎng)家了解原研藥的信息。
以甲磺酸伊馬替尼片為例，說(shuō)明書(shū)所包括的適應癥為：費城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血?。≒h+CML）的慢性期、加速期或急變期；不能切除和/或發(fā)生轉移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者；聯(lián)合化療治療新診斷的費城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細胞白血?。≒h+ALL）兒童患者；復發(fā)的或難治的費城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細胞白血?。≒h+ALL）成人患者。以及來(lái)自國外研究資料的安全有效性但中國人群數據有限的適應癥：嗜酸性粒細胞增多綜合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒細胞白血?。–EL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者；骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性疾?。∕DS/MPD）伴有血小板衍生生長(cháng)因子受體（PDGFR）基因重排的成年患者；侵襲性系統性肥大細胞增生癥（ASM），無(wú)D816V c-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者；不能切除、復發(fā)的或發(fā)生轉移的隆突性皮膚纖維肉瘤（DFSP）；用于Kit（CD117）陽(yáng)性GIST手術(shù)切除后具有明顯復發(fā)風(fēng)險的成人患者的輔助治療。由說(shuō)明書(shū)可獲知甲磺酸伊馬替尼片的原研廠(chǎng)家在擴充適應癥而做的努力。
國內獲批上市的仿制藥只有4個(gè)
抗腫瘤靶向口服用藥作為國內研發(fā)的重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域，一度申報過(guò)熱。然而目前國內已獲批上市的仿制藥只有4個(gè)產(chǎn)品，分別是甲磺酸伊馬替尼膠囊、甲磺酸伊馬替尼片、達沙替尼片和吉非替尼片，以上仿制藥都是在2013年以后才獲批上市的。
國內仿制藥上市廠(chǎng)家數較少或許與專(zhuān)利期有關(guān)。根據《中國上市藥品目錄集》，甲磺酸伊馬替尼膠囊和甲磺酸伊馬替尼片的適應癥專(zhuān)利到期是2021年，吉非替尼片產(chǎn)品/組合物專(zhuān)利到期是2023年，伊布替尼膠囊的專(zhuān)利期要到2026年，甲磺酸奧希替尼片產(chǎn)品/組合物2032年才專(zhuān)利到期。此外，2018年3月，石藥集團歐意藥業(yè)的達沙替尼片，受理號CYHS1790028被公告不予批準，預測與專(zhuān)利有關(guān)。
甲磺酸伊馬替尼膠囊正大天晴上市了獨家規格50mg，甲磺酸伊馬替尼片原研享有獨家規格0.4g?！吨袊鲜兴幤纺夸浖氛f(shuō)明書(shū)的用法用量是成人每日一次，每次0.4g或0.6g，但樣本醫院暫未監測到甲磺酸伊馬替尼膠囊50mg和甲磺酸伊馬替尼片0.4g的銷(xiāo)售數據。
達沙替尼片原研擁有獨家規格100mg，慢性髓細胞白血病起始劑量為100mg，但樣本醫院目前僅20mg和50mg在銷(xiāo)，且市場(chǎng)份額較大的是50mg。由此可見(jiàn)，目前在售的主流銷(xiāo)售規格并不是適應癥的起始規格。
如表2所示，2010年以前在國內上市但暫無(wú)仿制藥上市的產(chǎn)品有甲苯磺酸索拉非尼片、鹽酸厄洛替尼片、蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊和尼洛替尼膠囊。其中尼洛替尼膠囊暫未有仿制藥生產(chǎn)廠(chǎng)家啟動(dòng)臨床。
表2 國內抗腫瘤靶向藥仿制藥上市及啟動(dòng)臨床現狀
（數據來(lái)源：咸達數據V3.5）
少數知名國內企業(yè)有斬獲
正大天晴是抗腫瘤靶向口服用藥仿制藥上市和在研產(chǎn)品數最多的國內生產(chǎn)廠(chǎng)家。正大天晴目前已上市的有甲磺酸伊馬替尼膠囊和達沙替尼片，2016年以后啟動(dòng)BE研究的產(chǎn)品除了上述2個(gè)產(chǎn)品，還有吉非替尼片、甲苯磺酸索拉非尼片、鹽酸厄洛替尼片、蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊、依維莫司片、甲苯磺酸拉帕替尼片、阿昔替尼片和馬來(lái)酸阿法替尼片。
除了仿制藥，正大天晴還開(kāi)發(fā)了抗腫瘤靶向口服用藥的1類(lèi)新藥鹽酸安羅替尼膠囊，2017年4月以“與現有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢和重大專(zhuān)項”獲得優(yōu)先審評。2017年5月進(jìn)入第七批臨床自查核查公告名單，2017年6月進(jìn)入藥物臨床試驗數據現場(chǎng)核查計劃公告（第12號），目前注冊現狀為2017年12月“生產(chǎn)現場(chǎng)檢查”，預計2018年上半年有望獲批。
仿制藥獲得優(yōu)先審評的還有齊魯制藥的吉非替尼片和上海創(chuàng )諾的鹽酸厄洛替尼片。齊魯制藥的吉非替尼片在2016作為首仿藥上市。齊魯制藥2016年啟動(dòng)仿制藥BE研究的僅甲磺酸伊馬替尼片。
上海創(chuàng )諾的鹽酸厄洛替尼片以“專(zhuān)利到期前1年的藥品生產(chǎn)申請”為由納入優(yōu)先審評程序，2017年4月進(jìn)入第六批自查臨床自查核查公告名單，2017年10月進(jìn)入了藥物臨床試驗數據現場(chǎng)核查計劃公告（第15號），目前在資料發(fā)補階段。上海創(chuàng )諾2016年以后啟動(dòng)仿制藥BE研究還有吉非替尼片和甲磺酸伊馬替尼片。
小結<<<
自2012年起，抗腫瘤靶向口服用藥特別是酪氨酸激酶抑制劑一度被報道為國內扎堆申報嚴重的治療領(lǐng)域。但是，從目前獲批的產(chǎn)品以及2015年仿制藥注冊法規改革對項目要求提高的政策趨勢發(fā)展來(lái)看，最后能在此領(lǐng)域有所收獲的暫時(shí)都是國內知名大廠(chǎng)。
主要有三個(gè)條件限制：1）酪氨酸激酶抑制劑雖然不是激素類(lèi)或細胞**藥品，但是大多數省份的GMP都要求其不與其它普通制劑共線(xiàn)，或要求其有獨立的生產(chǎn)線(xiàn)；2）目前注冊批都要求十萬(wàn)片量的規模，腫瘤藥市場(chǎng)規模雖大，但主要歸功于產(chǎn)品單價(jià)大而非規模大，原料藥成本也非常高，十萬(wàn)片并非所有生產(chǎn)廠(chǎng)家能負擔得起的；3）有獨立開(kāi)發(fā)抗癌藥的研發(fā)和生產(chǎn)實(shí)力的生產(chǎn)廠(chǎng)家，在審批時(shí)或許更受青睞。
綜上所述，酪氨酸激酶抑制劑雖然曾過(guò)度申報，但最終獲批的預計還是以大生產(chǎn)廠(chǎng)家為主。2017年酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)口新藥上市較多，但仿制藥獲批數為零，2018年可能會(huì )有新的突破。
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