到2050年，60歲以上的人將達到20億，占總人口的22％。而在2015年，這個(gè)數字僅為12％。對于許多人來(lái)說(shuō)，更長(cháng)的壽命將意味著(zhù)更長(cháng)時(shí)間的慢性疾病，如關(guān)節炎、2型糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病。

       例如，在歐洲，2014年出生的女性預期壽命比2006年出生的女性的預期壽命長(cháng)1.6年；對于男性來(lái)說(shuō)，這個(gè)數字是2.3年。但2014年出生的女性的健康壽命要少0.7年，而男性的健康壽命增長(cháng)則為0（圖：更長(cháng)時(shí)間的健康/疾??？）。隨著(zhù)這一趨勢的繼續，醫療保健和其它費用預計將飆升。

       一類(lèi)名為geroprotectors的藥物可能能夠延緩與年齡有關(guān)的疾?。╩ultimorbidity，多發(fā)?。?，并增強復原力。在各種動(dòng)物模型中，這類(lèi)藥物可以有效緩解心臟、肌肉和免疫系統等問(wèn)題。2014年，研究人員報告了該藥物對65歲以上人群的首次臨床試驗結果：藥物RAD001增強了老年人對流感**的免疫應答。

       雖然目前已有200多種化合物被歸類(lèi)為geroprotectors，但多種因素導致這些藥物遲遲未進(jìn)入臨床。

       這里我們列出了加快這類(lèi)藥物臨床轉化所需的三個(gè)步驟。在過(guò)去三年中，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界科學(xué)家、臨床醫生和監管機構形成聯(lián)盟，共同推動(dòng)COST Action BM1402：MouseAGE計劃。該計劃獲得歐盟資助，聯(lián)合了全球衰老領(lǐng)域專(zhuān)家，旨在在小鼠模型上研究衰老和衰老相關(guān)疾病的臨床干預手段。

       成熟的領(lǐng)域

       在過(guò)去十年中，科學(xué)家已更為深入理解了對伴隨著(zhù)年齡增長(cháng)而發(fā)生的人體生理變化。

       一些與年齡相關(guān)的疾病，包括糖尿病、帕金森病和阿爾茨海默病似乎都有共同的發(fā)病機制。對400多項關(guān)于人和動(dòng)物模型的研究進(jìn)行的回顧表明，六種衰老相關(guān)疾病的共同機制包括：DNA損傷，如由自由基引起的損傷；細胞衰老（細胞停止分裂并開(kāi)始分泌炎性因子）；或炎癥和自噬（細胞器的退化和錯誤折疊的蛋白質(zhì)等）。

       這可以解釋為什么65歲以上的人比年輕人同時(shí)發(fā)生多種疾病的風(fēng)險更高。例如，在美國，超過(guò)65歲的糖尿病患者，10人中就有7人會(huì )死于心臟病。

       人們已越來(lái)越清楚，一種與年齡有關(guān)的疾病可以加速其它疾病的發(fā)生。2014年的一項研究顯示，75歲以上患有糖尿病的人未來(lái)三年發(fā)生另一種疾病的可能性比健康對照組高兩倍。

       另外，80歲以上的人中有四分之一到二分之一身體虛弱。身體狀況不佳使他們難以從感染、跌倒或其它輕微壓力源中恢復過(guò)來(lái)。目前尚不清楚多發(fā)病是否會(huì )導致身體虛弱，或身體虛弱是否會(huì )導致多發(fā)病，還是這兩者是獨立的。

       到目前為止，老化研究主要集中在單一疾病或延遲死亡上。這意味著(zhù)，科學(xué)家們忽視了一個(gè)重要的事實(shí)：衰老的基本機制可以作為治療或預防幾種與年齡有關(guān)的疾病的靶標。更值得指出的是，多發(fā)病患者同時(shí)服用多種藥物后，通常會(huì )出現不良反應。

       三步轉化

       過(guò)去幾年對小鼠的研究表明，延緩多種組織的衰退和疾病的發(fā)生是可能的。雷帕霉素、****或降解物（可清除衰老細胞）等藥物可減緩白內障、骨關(guān)節炎、骨質(zhì)疏松癥和肌肉質(zhì)量減少的發(fā)生，并改善心臟功能。

       如果想讓這些藥物在人身上發(fā)生這些作用，則必須取得三項進(jìn)展：

       標準化定義。開(kāi)發(fā)臨床藥物時(shí)，開(kāi)發(fā)者必須首先確定適應癥——使調查人員獲得授權，以測試該藥物在人體上的作用。像國際老年醫學(xué)和老年病學(xué)協(xié)會(huì )（International Association of Gerontology and Geriatrics）這樣的專(zhuān)業(yè)組織必須就多發(fā)病和虛弱的定義達成一致。WHO和美國醫療保險和醫療補助服務(wù)中心（US Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS）等機構需要接受這一共識。（CMS的定義決定著(zhù)人們是否可以就特定疾病申請醫療保險報銷(xiāo)。）

       事實(shí)上，目前還沒(méi)有關(guān)于多發(fā)病的標準定義。一些研究人員采用這個(gè)術(shù)語(yǔ)（多發(fā)?。﹣?lái)描述兩種及以上，或5種，或13種等疾病的同時(shí)發(fā)生。這些復雜情況導致人們很難對它們進(jìn)行比較研究，并確定哪些疾病更有可能同步發(fā)生。

       標準化定義將需要：確定5種或10種疾病負擔的、與年齡有關(guān)的疾病，并按重要性排序；這些疾病中，哪幾種最有可能一起發(fā)生；每個(gè)疾病相對于其它疾病的發(fā)生時(shí)間、先后順序；并確定可能的共同機制。

       同樣，盡管臨床醫生和研究人員普遍認為“虛弱”作為臨床術(shù)語(yǔ)具有重要作用，但關(guān)于身體“虛弱”的定義也尚未達成共識。關(guān)于虛弱，也沒(méi)有標準化的評估。有些人認為，如果一個(gè)人表現出以下三項及以上的特征——衰弱、緩慢、體力活動(dòng)水平低、疲憊和無(wú)意的體重減輕，那么他就是虛弱。一種更為定量的方法試圖通過(guò)“虛弱指數”（包括聽(tīng)力喪失、情緒低落和癡呆）來(lái)評價(jià)虛弱程度。

       在過(guò)去3年左右，至少有6大國際社會(huì )召開(kāi)了會(huì )議，試圖鼓勵科學(xué)家和臨床醫生就“虛弱”的定義達成共識。這些機構包括國際老年醫學(xué)和老年病學(xué)協(xié)會(huì )（International Association of Gerontology and Geriatrics）以及國際營(yíng)養和老化學(xué)院（International Academy of Nutrition and Aging）等。在WTO、FDA或歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）等協(xié)調機構的領(lǐng)導下，這一進(jìn)程將加速。

       改善動(dòng)物模型。雖然現在有很多模型，包括2型糖尿病、阿爾茨海默病、中風(fēng)、心血管疾病、骨關(guān)節炎和骨質(zhì)疏松癥的小鼠模型，但是為了節省成本和時(shí)間，科學(xué)家們通常在2至6個(gè)月大的實(shí)驗小鼠上誘導疾病模型。（最常用的實(shí)驗小鼠的平均壽命為22個(gè)月。）研究人員可能會(huì )敲除一個(gè)關(guān)鍵基因，或者移除一個(gè)特定的器官（如卵巢），以誘發(fā)疾?。ㄈ绻琴|(zhì)疏松癥）。這意味著(zhù)細胞衰老對疾病進(jìn)展的影響很少被考慮在內。

       我們希望研究人員能夠在老年動(dòng)物上誘導疾病，構建模型。

       一些研究人員提出，我們可以使用某些存在特定基因缺失而導致老化加速的小鼠品系來(lái)構建多發(fā)病模型。例如，具有DNA損傷修復基因Ercc1缺失的小鼠會(huì )發(fā)生多種組織的功能障礙。同樣，我們建議在這些小鼠達到老年階段后再誘導表型。

       到目前為止，為開(kāi)發(fā)針對年齡相關(guān)性多發(fā)病的小鼠模型而進(jìn)行的少數嘗試已經(jīng)遇到了許多挑戰；在某些情況下，預計會(huì )使病情惡化的基因操作（如敲入或敲除）反而會(huì )改善病情。

       研究人員可能需要刪除多個(gè)基因——一個(gè)或幾個(gè)基因與一種或幾種特定疾病相關(guān)。此外，其它物種，如狗或狒狒，也可能能夠提供更好的多發(fā)病模型。

       即使最后發(fā)現構建與年齡相關(guān)多發(fā)病的小鼠模型的難度很大，小鼠仍然可以用于前期測試，以確認候選藥物如何發(fā)揮作用，從而觀(guān)察藥物對組織功能障礙的影響，并單獨研究各個(gè)疾病。

       事實(shí)上，建立虛弱小鼠模型可能會(huì )更容易。

       2014年，一項研究中，基于虛弱評估工具的31個(gè)指標，包括抓握力、體重（而非認知），C57BL/6J小鼠出現了隨年齡增長(cháng)的輕度虛弱。

       為了開(kāi)發(fā)更嚴重的虛弱的模型，我們建議，就像多發(fā)病一樣，研究人員可以嘗試使用早衰的轉基因小鼠模型。除了Ercc1敲除的品系之外，研究人員還可以使用造成過(guò)早衰老，如Werner綜合征或哈欽森-吉爾福德綜合征的遺傳疾病小鼠模型，但前提是要在12個(gè)月以上的小鼠身上進(jìn)行基因缺失誘導。我們還希望研究人員可以使用衰老的基本機制（如炎癥或端粒維持）被破壞的模型。例如，具有嚴重短端粒的某些端粒酶被敲除小鼠在達到6-12個(gè)月齡時(shí)會(huì )發(fā)生多種疾病。

       在所有這些努力中，我們鼓勵研究人員嘗試評估老年人對臨床相關(guān)壓力源，如固定治療、手術(shù)、化療或放療的康復能力。

       統一指標。在臨床前試驗和臨床中評估geroprotectors需要研究人員確定在模型生物體和患者中以哪些特征作為指標。

       我們建議研究者首先關(guān)注藥物對虛弱的療效的評估，從而能夠設計出耗時(shí)短、成本低的臨床試驗。我們還敦促研究人員優(yōu)先考慮對患者帶來(lái)實(shí)際益處的測量結果，因為這將有助于通過(guò)監管部門(mén)認證。例如，測量一個(gè)人步行400米的能力比測量肌肉質(zhì)量更好，因為它提高了她/他獨立生活的能力。然后研究人員應該在他們的研究生物體中確定這些指標的關(guān)聯(lián)。

       各種工具為監測體弱老年人的復原力奠定了基礎。這些包括：通過(guò)詢(xún)問(wèn)個(gè)人的疲勞程度、疼痛和體重減輕等的定性評估，或者監測行動(dòng)能力的測試，例如步行速度，或者行走一定距離需要的時(shí)間。監管當局特別可能接受將“行動(dòng)能力改善”作為衡量標準。行動(dòng)能力是殘疾、住院時(shí)間、死亡率和醫療保健支出的良好預測指標。它易于測量，并且其與臨床上有意義的變化（肌力）之間的關(guān)系很好理解。

       我們還主張制定更好的動(dòng)物虛弱指標。例如，檢測心血管、認知、代謝、神經(jīng)肌肉和肌肉骨骼以及免疫系統的健康狀況，以及體重減輕，對壓力源和耐力的反應等指標?；蚪M學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)則可以用來(lái)識別生物標志物，監測干預措施的早期效應。

       所有這些進(jìn)展都需要有能讓科學(xué)家使用標準化方法進(jìn)行協(xié)作的基礎設施。其中一個(gè)例子是INFRAFRONTIER，一個(gè)由歐盟資助的、相互關(guān)聯(lián)的、人體疾病模型小鼠功能基因組學(xué)平臺。

       孩子們訪(fǎng)問(wèn)日本一個(gè)養老院的一位老人。

       立即行動(dòng)

       在未來(lái)十年內，概念驗證臨床研究可以證明geroprotectors在增強虛弱患者恢復能力上的價(jià)值。事實(shí)上，我們要求行業(yè)、學(xué)術(shù)科學(xué)家和監管機構，例如FDA和EMA共同合作，盡快，甚至在虛弱和多發(fā)病的標準化定義出臺之前開(kāi)展慢性阻塞性肺病、髖部骨折和癌癥等虛弱患者的臨床前試驗和臨床試驗。

       研究人員（使用諸如行動(dòng)能力和住院時(shí)間等指標）可能能夠在幾周內展示geroprotectors的效果，而不用等待十年左右看衰老相關(guān)疾病的發(fā)生情況。如果成功的話(huà)，這些研究可以促進(jìn)相關(guān)定義的標準化、模型的建立，以及相關(guān)臨床試驗衡量指標的制定。

       許多因素都會(huì )導致geroprotectors無(wú)法進(jìn)入臨床來(lái)改善患者的生活。這些包括：需要許多利益相關(guān)者共同合作；行業(yè)傾向于短期關(guān)注；以及評估研究人員績(jì)效的方式（例如，發(fā)表的論文數量比幫助學(xué)界建立定義更重要）。隨著(zhù)人口老齡化日益加劇，許多國家的社會(huì )和醫療保健系統將面臨日益重大的壓力，我們必須找條新出路。

       原文檢索：

       Ilaria Bellantuono. (2018) Find drugs that delay many diseases of old age. Nature, 554: 293-295.

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