論文首次報道了人源剪接體組分SF3b復合物結合小分子藥物的近原子分辨率結構，為理解這些藥物的作用機理提供了重要的結構信息，并為使用冷凍電鏡技術(shù)尋找剪接體靶向藥物提供了思路。
RNA剪接異常與癌癥具有密切聯(lián)系。在骨髓癌、淋巴癌、皮膚癌以及乳腺癌等多種常見(jiàn)癌癥中均發(fā)現了剪接體蛋白組分的體細胞突變。這些癌癥相關(guān)的突變大多數都分布在剪接體SF3b復合物的組分SF3b1這個(gè)蛋白上，因此SF3b1一直是治療癌癥的重要靶向之一。第一個(gè)進(jìn)入臨床實(shí)驗的剪接體靶向藥物是E7107，體外的生化實(shí)驗表明E7107可以特異性結合SF3b1，并抑制剪接反應，但其作用機理尚不明確。
在該研究中，Finci等人使用冷凍電鏡技術(shù)獲得了SF3b復合物結合小分子藥物E7107的高分辨結構（圖 1A）。該結構顯示E7107與SF3b1的一段保守序列相互作用（圖 1B）。而在該組此前的剪接體結構中，這段序列結合的是pre-mRNA的分支序列（branch sequence）。這樣的結果暗示了一種競爭性的結合機制。為了驗證這種作用機理，他們突變了這段序列中的部分氨基酸，發(fā)現改造后細胞對E7107具有了抗性；他們還設計了E7107及其衍生物與pre-mRNA的體外競爭性實(shí)驗 。最終他們根據結構和生化數據提出了E7107與pre-mRNA競爭結合SF3b1，從而調控剪接反應的猜想。此外，這還是第一個(gè)結合了小分子抑制劑的剪接體相關(guān)復合物的結構，對于理解藥物作用機理以及 RNA剪接調控具有重要的意義。
圖1. SF3b復合物結合小分子藥物E7107
Lorenzo Finci為本文第一作者及通訊作者。來(lái)自清華大學(xué)的張曉峰、黃修良、周強對課題做出了重要貢獻。來(lái)自H3 Biomedicine公司的Nicholas Larsen為本文共同通訊作者，Jennifer Tsai, Teng Teng, Anant Agrawal, Betty Chan, Sean Irwin, Craig Karr, Andrew Cook, Ping Zhu, Dominic Reynolds, Peter G Smith, Peter Fekkes, Silvia Buonamici同樣做出了重要貢獻。本課題得到了清華大學(xué)冷凍電鏡平臺，高性能計算平臺、國家蛋白質(zhì)設施實(shí)驗技術(shù)中心（北京）的大力支持；本工作主要獲得北京市結構生物學(xué)高精尖創(chuàng )新中心的經(jīng)費支持，并獲得了國家自然科學(xué)基金委以及科技部的資助。施一公教授指導了該課題，并提供了諸多建議和幫助。
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