最近佛羅里達大學(xué)醫學(xué)院的研究人員，通過(guò)對FDA批準的1500多種藥物進(jìn)行研究發(fā)現，甲基多巴可以預防1型糖尿病，甚至可以防止胰島β細胞被自身免疫反應所破壞。
甲基多巴是一種抗高血壓藥物，臨床使用歷史已有50多年。該研究聚焦在一種與60%以上1型糖尿病相關(guān)的免疫蛋白DQ8上，通過(guò)分子對接虛擬篩選發(fā)現了甲基多巴。在新近診斷為1型糖尿病的20例患者中，甲基多巴不僅阻斷了DQ8等位基因的免疫活性，而且還能穩定疾病。
圖:對FDA批準的小分子藥物進(jìn)行虛擬篩選獲得評分較高的化合物。A:HLA-DQ8多肽；B:分子對接評分。
“這是第一個(gè)針對1型糖尿病預防的個(gè)性化治療，有了這種藥物，我們就有可能使60%以上1型糖尿病患者得到有效預防。”美國科羅拉多大學(xué)醫學(xué)院的兒童糖尿病研究中心醫學(xué)博士亞倫·米歇爾斯稱(chēng)。一項名為T(mén)N-23的多中心臨床研究將進(jìn)一步評估甲基多巴的安全性、有效性和作用方式。
圖:甲基多巴以及與HLA-DQ8分子對接3D圖
概念驗證試驗
盡管1型糖尿病患者胰島素缺乏被廣泛認為是由自身免疫介導的胰 腺細胞破壞引起的，但迄今為止在1型糖尿病治療中免疫療法僅提供了有限的臨床獲益。過(guò)去十年的研究表明，人類(lèi)白細胞抗原(HLA)基因DQ8與自激活T細胞免疫應答有關(guān)，DQ8在50% - 60%的1型糖尿病患者中存在并且能增加患病風(fēng)險。最開(kāi)始以DQ8等位基因為新的治療靶點(diǎn)，在體外使用T細胞生物測定法評估前40個(gè)高評分化合物改變胰島素/DQ8特異性T細胞免疫應答能力，由此發(fā)現了化合物四氮雜環(huán)十二烷(TATD)能夠直接與肽/DQ8復合物相互作用而無(wú)細胞**，此外研究還發(fā)現此化合物可預防或延遲糖尿病發(fā)作，阻斷T/B細胞的相互作用，減少組織特異性破壞并能維持糖尿病小鼠的葡萄糖耐受性。
分子對接顯示，甲基多巴與TATD具有相同的結合口袋。體外試驗表明甲基多巴可抑制T細胞免疫應答能力，并以劑量依賴(lài)性的方式阻斷DQ8的抗原表達，阻止其它肽與等位基因結合而無(wú)明顯細胞**。在非肥胖的糖尿病小鼠中，甲基多巴可阻斷DQ8抗原的表達。在一項由20名患者參與的單臂、開(kāi)放標簽的Ib期臨床實(shí)驗中探索了劑量梯度，低、中、高劑量的甲基多巴胺可顯著(zhù)降低40%的DQ8抗原。為了防止甲基多巴引起低血壓，患者在6周內服用了三次甲基多巴胺。這是一種耐受性良好的藥物，沒(méi)有嚴重的不良反應。
老藥新用的一個(gè)重要優(yōu)勢是老藥的安全性已經(jīng)過(guò)臨床考驗，潛在的并發(fā)癥和脫靶效應明確。盡管尚需更多臨床證據驗證甲基多巴在1型糖尿病治療的有效性和安全性，但其在臨床使用已超過(guò)50年，因此“被認為是安全的”，即使是在大約10%的攜帶DQ8等位基因的歐洲裔美國人中。
參考：
Methyldopa blocks MHC class II binding todisease-specific antigens in autoimmune diabetes. David A. Ostrov etc. Journal of ClinicalInvestigation, 2018.
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