近日，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（人口健康領(lǐng)域）營(yíng)養代謝與食品安全重點(diǎn)實(shí)驗室郭非凡組的研究論文，以SGK1/FOXO3 signaling in hypothalamic POMC neurons mediates glucocorticoid-increased adiposity為題，在線(xiàn)發(fā)表在Diabetes上，該研究發(fā)現下丘腦在慢性糖皮質(zhì)激素引起肥胖中的作用與機理。
糖皮質(zhì)激素，因為由腎上腺皮質(zhì)分泌且調節糖代謝而得名，它對機體的發(fā)育、生長(cháng)、代謝以及免疫功能等起重要調節作用，是機體應激反應最重要的調節激素，也是臨床上使用最廣泛與有效的抗炎、抗休克藥物和免疫抑制劑。這類(lèi)藥物雖然非常有效，但存在許多副作用，比如造成脂肪組織的異常堆積等。長(cháng)期服用該藥物的病人呈現向心性肥胖，而其中的調控機制仍不清楚。
下丘腦是間腦的組成部分，是調節內臟及內分泌活動(dòng)的中樞。在下丘腦弓形核(ARC)中，含有兩類(lèi)調節能量代謝的神經(jīng)元：一類(lèi)是促進(jìn)食欲的刺鼠肽基因相關(guān)蛋白（AgRP）神經(jīng)元；另一類(lèi)是抑制食欲的阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元。POMC神經(jīng)元通過(guò)釋放阿黑皮素原的剪切產(chǎn)物促黑激素（α-MSH），一方面抑制食欲，另一方面通過(guò)調節交感神經(jīng)系統的興奮性來(lái)影響機體的能量消耗。而特異神經(jīng)元如POMC是否及如何調控糖皮質(zhì)激素引起的肥胖未有報道。
在上海生科院研究員郭非凡的指導下博士研究生鄧雅嵐等發(fā)現，雖然血清和糖皮質(zhì)激素調控激酶1（SGK1）是地塞米松激活的經(jīng)典下游，但其在POMC神經(jīng)元中的表達卻可被慢性地塞米松處理所抑制。這暗示POMC神經(jīng)元中SGK1可能在糖皮質(zhì)激素引起的肥胖中有重要作用。研究人員利用組織特異性基因敲除技術(shù)，在受精卵和成年小鼠POMC神經(jīng)元中特異性敲除SGK1基因。分析發(fā)現這些基因敲除鼠可以模擬慢性地塞米松引起的肥胖和能量消耗降低。與之相反，在小鼠的POMC神經(jīng)元中特異性持續過(guò)表達SGK1會(huì )出現相反表型，并能夠緩解慢性地塞米松處理誘導的肥胖。進(jìn)一步對其作用機制的探究發(fā)現，地塞米松通過(guò)SGK1/FOXO3信號通路降低下丘腦的Pomc的表達以及α-MSH的含量，在腦室注射α-MSH或利用腺病毒介導弓狀核部位FOXO3的敲低都能極大逆轉SGK1敲除小鼠變胖的代謝表型。
該研究發(fā)現SGK1/FOXO3信號在下丘腦POMC神經(jīng)元中調節糖皮質(zhì)激素引起的肥胖的重要功能，為了解糖皮質(zhì)激素與脂肪異常堆積之間的關(guān)系提供了新的見(jiàn)解與思路，也提示下丘腦中SGK1/FOXO3信號可能是治療肥胖以及相關(guān)代謝性疾病新的潛在藥物靶點(diǎn)。
研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、上海市科委以及中科院等科研基金的支持。
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