不知出于什么緣故，奇點(diǎn)糕一直有些怕蛇，所以如果在看動(dòng)物紀錄片時(shí)這些冷血殺手們上了鏡，就會(huì )毫不猶豫的換臺。不過(guò)任何生靈都不易，蛇也有必須讀過(guò)的難關(guān)，那就是蛻皮了。只有痛苦地蛻去舊皮，蛇才能繼續生長(cháng)。
人不需要經(jīng)歷蛻皮，可惜世界上偏偏有那么一種疾病——大皰性表皮松解癥（EB），只要輕輕一碰，患者的皮膚表層就會(huì )形成水皰，損傷脫落，這種每時(shí)每刻都在發(fā)生的痛苦遠比蛇的蛻皮要慘烈，因此有人將這種疾病稱(chēng)為“不為人知的最?lèi)杭膊?rdquo;。（友情提示，心理承受能力不足者請不要搜索疾病圖片）
在EB患者的世界里，滑梯等于讓全身皮開(kāi)肉綻的酷刑
敘利亞小男孩哈桑就是一名不幸的遺傳性EB患者，因為祖國的戰火，他和全家一起隨難民大潮逃亡到德國，逃難的坎坷讓哈桑的病情進(jìn)一步惡化。當2015年6月被收入波鴻魯爾大學(xué)兒童醫院時(shí)，哈桑全身的表皮已經(jīng)脫失了60%，身上到處是血紅的傷口，且多處嚴重感染，生命危在旦夕，德國醫生們也束手無(wú)策。
哈桑的父母不希望就此放棄，告知醫生們愿意用試驗性的新療法給兒子最后的機會(huì )。一通跨國電話(huà)聯(lián)系到了意大利摩德納大學(xué)的Michele De Luca教授，2006年，他的團隊曾成功用植皮手段治療了一名EB患者的腿部小范圍皮膚創(chuàng )傷[1]，但哈桑的狀況比那位患者嚴重得多，且隨著(zhù)病情進(jìn)展，他的表皮脫失已達到80%，用死馬當活馬醫來(lái)形容哈桑父母的決定，應該不算夸張。
而兩年后，哈桑再也不會(huì )經(jīng)歷噩夢(mèng)般的痛楚了。他已經(jīng)重回學(xué)校，過(guò)上了與其他孩子幾乎無(wú)異的生活，甚至開(kāi)始踢起了足球。這一堪稱(chēng)奇跡的治療結果無(wú)疑是基因治療領(lǐng)域的又一大突破性進(jìn)展！論文刊登在了今天的《自然》上[2]。
同是來(lái)自敘利亞，痊愈的哈桑心中的偶像，會(huì )不會(huì )是難民球星達胡德呢？
雖然遺傳性EB的發(fā)病機制和相關(guān)基因突變已較為明確，但目前仍是一種無(wú)藥可醫的疾病，多種新藥都遭遇了臨床試驗挫折[3]?；蛑委煶蔀榱诉@種發(fā)病率約為兩萬(wàn)分之一[4]的疾病患者苦苦等待的希望，而哈桑所患的交界型EB則是該病眾多表型中預后最為不良的之一，約有40%的患者會(huì )因各種并發(fā)癥活不到成年[4]，且表皮的不斷脫落和修復也會(huì )顯著(zhù)增加患者皮膚癌的發(fā)病風(fēng)險。
從疾病表現來(lái)說(shuō)，EB患者的皮膚狀況與重度燒傷頗有相似之處，而植皮手術(shù)已經(jīng)廣泛用于燒傷患者的治療。1981年，哈佛大學(xué)的Howard Green教授首次使用“實(shí)驗室表皮”挽救了兩名全身燒傷面積超過(guò)90%患者的生命[5]，而De Luca教授正是Green教授曾經(jīng)的門(mén)生，對哈桑治療采用的就是傳承自Green教授的體外表皮培養技術(shù)。
最早成功應用體外表皮培養技術(shù)的哈佛大學(xué)教授Howard Green（左，已故）和他的門(mén)生，本次治療的主導者和論文通訊作者M(jìn)ichele De Luca教授
但對于EB患者來(lái)說(shuō)，單純移植人工表皮還是不夠的，因為殘留的表皮仍攜帶著(zhù)致病的基因突變，會(huì )導致植入的表皮難以存活并實(shí)現正常功能。因此De Luca教授決定結合基因治療這一新時(shí)代的利器，對已明確突變類(lèi)型的部分類(lèi)型EB患者開(kāi)展“轉基因植皮”治療，但這種方法從未在像哈桑這樣病情嚴重的患者身上進(jìn)行嘗試，因此還事先報請了德國相關(guān)部門(mén)的批準。
在確定哈桑存在LAMB3的致病基因突變后，醫生們從他的腹股溝區獲取了郵票大小的正常表皮，先用逆轉錄病毒載體將正常的LAMB3基因整合到表皮角質(zhì)細胞中，再以這些已被修復缺陷的角質(zhì)細胞作為“種子”進(jìn)行實(shí)驗室培養，得到最終移植所用的表皮。在第一次手術(shù)移植的四肢表皮順利成活并自我再生后，醫生們又對哈桑進(jìn)行了兩次植皮手術(shù)，總計給哈桑成功換掉了80%的身體表皮！
培養出的“人造表皮”就是這樣
在哈桑2016年2月基本痊愈出院后，醫生們又進(jìn)行了長(cháng)達21個(gè)月的隨訪(fǎng)以確定治療效果，先后進(jìn)行3次皮膚活檢的結果顯示，移植到哈桑體內的表皮功能一切正常，而且體內也幾乎探測不到致病基因突變編碼的異常蛋白質(zhì)Laminin 332-β3和異常自身抗體，治療大獲成功！
進(jìn)一步的分析顯示，移植表皮中一小部分被稱(chēng)為全克隆細胞（Holoclone）的干細胞在表皮成活中起到了關(guān)鍵的作用，在移植的角化細胞大部分凋亡后，這些細胞可以繼續分化增殖，產(chǎn)生表皮中幾乎全部的新生細胞，因此研究人員認為，今后可以讓這類(lèi)干細胞成為“轉基因植皮”的主角[6]。
移植完成的幾個(gè)月后，表皮細胞基本都是由Holoclone細胞產(chǎn)生的了
當然，許多EB患者存在的基因突變與哈桑并不相同，但這并不是什么難題。兩周前奇點(diǎn)糕曾給大家介紹過(guò)，基因編輯進(jìn)入了單堿基時(shí)代：《科學(xué)》《自然》雙重磅：見(jiàn)證歷史！華人科學(xué)家把基因編輯帶入單堿基時(shí)代！人類(lèi)拿起了上帝的手術(shù)刀 | 科學(xué)大發(fā)現
將CRISPR等基因編輯技術(shù)與表皮培養技術(shù)進(jìn)一步結合應用，就真的有望得到徹底攻克EB的殺手锏了。美國EB研究協(xié)會(huì )的執行主席Brett Kopelan就表示：“雖然這只是一例治療成功，但對于EB患者們來(lái)說(shuō)無(wú)疑是翻天覆地的改變，如果這種治療方法能正式上市，無(wú)疑會(huì )受到EB患者的熱烈歡迎。”
目前De Luca教授已經(jīng)聯(lián)合了斯坦福大學(xué)同樣在進(jìn)行植皮治療EB[7]的團隊，準備開(kāi)展更大規模的臨床試驗。奇點(diǎn)糕也真心希望，這種“轉基因植皮”的妙招可以用到更多與基因缺陷相關(guān)的皮膚病上，解除眾多患者的漫長(cháng)痛苦。
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