新聞事件
今天施貴寶宣布其Opdivo/Yervoy組合在一個(gè)叫做Checkmate-227的三期臨床達到其中一個(gè)一級終點(diǎn)。這個(gè)試驗比較Opdivo/Yervoy與標準化療在一線(xiàn)肺癌的PFS和OS區別，今天公布的中期分析顯示O/Y組合在高變異負擔（TMB）患者、無(wú)論PD-L1水平高低都比標準化療顯著(zhù)延長(cháng)PFS。施貴寶說(shuō)區別高度顯著(zhù)，但具體數據要到以后的學(xué)術(shù)會(huì )議公布。消息剛公布后BMY股票上揚3%，而主要競爭對手默沙東下滑1.5%。但隨著(zhù)專(zhuān)家質(zhì)疑這個(gè)結果的實(shí)際意義，兩家公司都隨大盤(pán)下滑3%左右。
藥源解析
CM2277是一個(gè)復雜的臨床試驗，最早設計是比較O/Y組合在PD-L1高表達和低表達兩個(gè)人群與化療比較的PSF和OS。但施貴寶中途改變了試驗設計，一是把整個(gè)人群重新按TMB劃分成高低兩組，另外加了Opdivo與化療組合與化療對比的第三組。試驗一級終點(diǎn)則改成O/Y與化療在高TMB組的PFS差異和PD-L1高表達人群的OS差異。這些改動(dòng)雖然得到FDA許可，但仍然令很多專(zhuān)家質(zhì)疑其合理性。
施貴寶沒(méi)有公開(kāi)什么時(shí)候改變了試驗設計，但說(shuō)是根據CM026和CM568的經(jīng)驗做的調整，所以估計是16年底、17年初。而CM227從2015年就開(kāi)始招募病人，在已經(jīng)有很多患者入組后再改變試驗設計令有人質(zhì)疑分組均勻性是否還能得到保證。這雖然不是試驗做完的亞組分析、但也不是試驗開(kāi)始時(shí)就設計好的分組辦法。另外高TMB組的PSF區別雖然被加入作為一級終點(diǎn)，但這個(gè)組的OS區別卻沒(méi)有同時(shí)列為一級終點(diǎn)。雖然可能這個(gè)區分需要更大試驗才能看到，但也有人質(zhì)疑既然TMB如此重要為何OS區分不列為一級終點(diǎn)？
事實(shí)上在16年失敗的CM026亞組分析顯示使用Opdivo高TMB比低TMB患者應答更好、而使用化療則相反，但在高TMB人群Opdivo并未比化療顯著(zhù)延長(cháng)OS。去年施貴寶放棄O/Y組合在一線(xiàn)肺癌的加速審批申請、阿斯列康的類(lèi)似組合錯過(guò)PFS終點(diǎn)也令人對今天的結果格外小心。今天施貴寶沒(méi)有提第三組Opdivo與化療組合的任何信息也令某些投資者不爽。另外TMB不像PD-L1、并非特異性標記，而施貴寶選擇的每MB超過(guò)10種變異作為標準也和常用的20種變異不一致。超過(guò)10種變異人群約占45%，而20種以上變異只占13%，市場(chǎng)規模差很多。如果因為分組不均帶來(lái)表面療效、而獲益人群又人為夸大，那么這個(gè)結果確實(shí)需要謹慎對待。
Keytrdua單方已經(jīng)批準用于PD-L1高表達一線(xiàn)肺癌，而與化療組合也加速批準上市用于所有PD-L1水平患者。KN189中期分析同時(shí)改善PFS和OS, 一線(xiàn)肺癌這個(gè)市場(chǎng)現在還是Keytruda的天下。羅氏的Tecentriq/貝伐單抗/化療三藥組合改善PFS，是個(gè)有力的挑戰者。阿斯列康和施貴寶都選擇了CTLA4抗體作為主要幫手，但目前看還難以挑戰兩個(gè)領(lǐng)頭羊。多數專(zhuān)家認為PD-1藥物基本無(wú)差別，造成現在的競爭局面運氣和直覺(jué)可能是最主要原因，非5R1C可以解釋和解決。當然現在這些試驗的詳細數據都還沒(méi)公布，**、耐受性、價(jià)格也會(huì )影響醫生對這些藥物的使用。去年第四季度Keytruda基本追平了Opdivo，施貴寶在一線(xiàn)肺癌沒(méi)有出錯空間。
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