藥品注射劑再評價(jià)啟動(dòng)在即！2017年12月22日仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)辦公室發(fā)布的關(guān)于公開(kāi)征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》意見(jiàn)的通知，意味著(zhù)落實(shí)“兩辦36條”中相于“開(kāi)展藥品注射劑再評價(jià)”所啟動(dòng)的第一步。
1、原研進(jìn)口藥：地產(chǎn)化應對競爭，臨床證據充分工作量少
預計具臨床多中心數據的原研進(jìn)口藥工作量較少，證明其臨床價(jià)值只需要綜合目前已上市注射劑的國內外上市背景、安全性和有效性數據、上市后不良反應監測情況等文案資料即可。大多數原研進(jìn)口藥在國外就是按CTD格式申報的，申報注冊基本可以套用相關(guān)資料。
已地產(chǎn)化產(chǎn)品可能需要面臨技術(shù)轉移后發(fā)生的工藝變更問(wèn)題；還有個(gè)別需要應付CFDA注冊新趨勢的問(wèn)題，如工藝中使用活性炭的必要性證明、地產(chǎn)化生產(chǎn)后原研產(chǎn)地過(guò)量灌裝是否和原產(chǎn)地一致等問(wèn)題。
近期不少原研進(jìn)口藥已開(kāi)始進(jìn)口原料藥，這意味著(zhù)“兩票制”等政策下原研藥利潤減弱，推動(dòng)原研地產(chǎn)化應對競爭。國內產(chǎn)品未來(lái)選擇參比制劑將越來(lái)越多會(huì )是原研地產(chǎn)化產(chǎn)品。
2、國產(chǎn)創(chuàng )新藥、中藥注射劑、生化藥：工作量大，比對新標準“補缺查漏”
對于國產(chǎn)創(chuàng )新藥、中藥注射劑、生化藥而言，安全性和有效性數據需要重新梳理，上市后不良反應監測情況需要從官方獲取數據并做統計分析，還要評估目前質(zhì)量研究與控制技術(shù)相關(guān)要求是否符合QbD（質(zhì)量源于設計）理念，以及相關(guān)試驗研究是否以ICH的標準為基調開(kāi)展。
如果不具有完整和充分的安全性和有效性數據，就要在注射劑藥品科學(xué)進(jìn)步情況、批準上市時(shí)的研究情況、上市后持續研究情況等進(jìn)行綜合分析的基礎上，盡快開(kāi)展Ⅳ期臨床評價(jià)。
工藝控制方面，需要完善當年注冊法規要求和現在注冊法規要求之間的差距內容。例如無(wú)菌工藝控制，如滅菌參數（溫度、時(shí)間、裝載方式）/除菌過(guò)濾參數（除菌濾器上下游壓差、濾器使用時(shí)間、使用前后濾器完整性測試方法和接收標準等），生產(chǎn)關(guān)鍵步驟的時(shí)間限度/保持時(shí)間限度等。
國產(chǎn)創(chuàng )新藥、中藥注射劑、生化藥對應的原料/中藥有效成分控制，需參考現有指導原則和相關(guān)文件（含國家局2008年7號文）對原料/中藥有效成分的質(zhì)量標準進(jìn)行充分研究與評估，必要時(shí)需要修訂原料/中藥有效成分有關(guān)的物質(zhì)檢查方法，特別是溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內毒素、微生物限度等檢查，并提供相關(guān)的驗證資料，以滿(mǎn)足注射劑工藝和質(zhì)量的控制要求。此外，還要對元素雜質(zhì)和遺傳**雜質(zhì)進(jìn)行研究和評估。
傳聞中藥注射劑和生化藥注射劑未完成再評價(jià)前不予再進(jìn)行技術(shù)轉移。這意味著(zhù)中藥注射劑和生化藥在未完成有效性、安全性、工藝研究控制等研究前，只能被并購而不能發(fā)生生產(chǎn)場(chǎng)地轉移。引申而言，國家1類(lèi)新藥若相關(guān)研究?jì)热萃暾暂^差的，在未完成有效性、安全性、工藝研究控制等研究前，國內其它企業(yè)新申請仿制獲批的可能性較低。
3、改良藥：優(yōu)效證據決定存亡
特殊注射劑（如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）一般都是改良型高端制劑，除了審視以往申報的注冊批和現時(shí)商業(yè)批的生產(chǎn)工藝和批量原則是否保持一致，還需重新評估目前產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝對藥物體內行為的影響，必須要證明其臨床獲益。對于采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，還需注意各生產(chǎn)步驟的無(wú)菌保證措施和驗證。
此類(lèi)產(chǎn)品必須參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，對于FDA或EMA已公布指導原則的特定注射劑品種，若無(wú)開(kāi)展與參比制劑的對比研究的，預計需要補相關(guān)研究。
改良藥還涉及“三改產(chǎn)品”中的改劑型注射劑和改鹽基注射劑。
改劑型產(chǎn)品特別是大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無(wú)菌粉針之間互改劑型的，應具有明顯的臨床優(yōu)勢證據。
改鹽基注射劑系指注射劑中活性成分的鹽基與參比制劑不一致的注射劑，包括改變已知鹽類(lèi)活性成分的酸根、堿基或金屬離子，以及對游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等。需從藥品的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、臨床需要等方面分析論證改鹽基注射劑的科學(xué)性、合理性和必要性，改鹽基注射劑同樣需要具明顯的臨床優(yōu)勢證據。其中，藥學(xué)研究均要求與被改鹽基藥品對照，進(jìn)行對比試驗，并對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價(jià)。改鹽基注射劑應與被改鹽基注射劑的參比制劑質(zhì)量相當。
由于以往我國對改良型的制劑研究比較薄弱，這意味著(zhù)國內目前已上市的改良型劑型產(chǎn)品大多數都需要重新啟動(dòng)制劑工藝研究、臨床優(yōu)效研究，個(gè)別產(chǎn)品未達到優(yōu)效的有可能面臨淘汰。
4、仿制藥：無(wú)參比制劑有退市風(fēng)險，有參比制劑也非易事
仿制藥的問(wèn)題是能否找到參比制劑。對參比制劑選擇有疑義的（專(zhuān)利問(wèn)題除外），可與總局一致性評價(jià)辦公室討論確定。
對于原研企業(yè)停止生產(chǎn)，且目前被美國橙皮書(shū)標識為“參考標準制劑RS”也買(mǎi)不到的產(chǎn)品，預計將會(huì )因為參比制劑退市而可能面臨在我國退市的風(fēng)險。但由于此類(lèi)產(chǎn)品有5～10年的緩沖期，其它生產(chǎn)廠(chǎng)家也仿制不了，政策所導致的短期門(mén)檻讓此類(lèi)產(chǎn)品的競爭格局短期內不會(huì )改變，利好生產(chǎn)廠(chǎng)家數少于3家的企業(yè)。
具備參考制劑的仿制藥，最難的是按照CFDA發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則并參考ICH Q1設計穩定性研究方案，仿制藥的穩定性應不低于參比制劑。依據參比制劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行臨床配伍穩定性研究時(shí)，至少包括兩批樣品（建議其中一批為近效期樣品），需要近效期樣品將拖長(cháng)試驗時(shí)間。
小結>>>
注射劑產(chǎn)品實(shí)際上一直都在升級標準。從《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》（征求意見(jiàn)稿）所提到的要求來(lái)看，更多是在原有的國家標準上，往國際化的標準掛鉤與提升，通過(guò)標準的要求提高來(lái)優(yōu)勝劣汰現有產(chǎn)品。特別是我國進(jìn)入ICH后，若對整個(gè)藥品生產(chǎn)管理和臨床研究管理都要求向ICH看齊的話(huà)，鑒于國內大多數藥企目前的管理水平仍未能達到ICH的標準，因此僅生產(chǎn)線(xiàn)通過(guò)歐美驗證、具備歐美制劑申報經(jīng)驗的大企業(yè)才更有可能獲得通過(guò)再評價(jià)。
鑒于“兩辦36條”所期望的對已上市藥品注射劑進(jìn)行再評價(jià)力爭用5～10年左右時(shí)間基本完成，目前的法規將會(huì )政策給予已上市的國產(chǎn)創(chuàng )新藥、中藥注射劑、生化藥、找不到參比制劑的仿制藥5～10年競爭壓力相對較少的生存期。
由于注射劑基本都是醫療機構采購與使用，因而注射劑再評價(jià)對生產(chǎn)企業(yè)的影響，遠高于口服固體制劑。
2017年起，門(mén)診限用注射劑，不少中藥注射劑和生化藥注射劑已進(jìn)入輔助用藥或重點(diǎn)監控藥品名單，導致中藥注射劑和生化藥注射劑的銷(xiāo)量大幅度下滑，大部分產(chǎn)品已經(jīng)承擔不起再評價(jià)的研發(fā)費用。此外，鑒于不少產(chǎn)品的藥學(xué)研究基礎較差，啟動(dòng)再評價(jià)拿不到有效性或優(yōu)效證據，需要從最基礎的部分做起，而這與重新做一個(gè)新藥研究相差無(wú)異，預計10年也完成不了研究。
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