萬(wàn)春藥業(yè)(BeyondSpring)在2018年的ASCO-SITC臨床腫瘤免疫學(xué)研討會(huì )上，公開(kāi)了其主要藥物Plinabulin（普那布林）多項研究的積極數據。研究結果顯示，該藥物可用于預防與化療相關(guān)的中性粒細胞減少癥，并且即將進(jìn)入3期臨床試驗。此外，萬(wàn)春藥業(yè)還宣布了一項Plinabulin與其他腫瘤免疫（IO）藥物聯(lián)用的廣泛計劃。
中性粒細胞是一種白細胞，是抵抗感染的主要手段。許多類(lèi)型的細胞**化學(xué)療法殺死所有快速分裂的細胞，包括腫瘤細胞，還有健康的白細胞。中性粒細胞減少的發(fā)生率在很大程度上取決于化療的種類(lèi)、疾病和患者的背景，影響著(zhù)7％到65％的接受化療的患者。大多數化療引起的中性粒細胞減少癥病例發(fā)生在藥物治療的第一周期，在10％至20％的患者中導致進(jìn)一步給藥的延遲、減低化療劑量或化療提前終止。中性粒細胞減少癥患者更容易受到細菌感染，如果不及時(shí)就醫，可能會(huì )對生命構成威脅。大約20％的嚴重中性粒細胞減少癥患者發(fā)生嚴重的細菌感染。不幸的是，這些感染的最初跡象可能難以檢測，因為缺乏免疫應答的患者不會(huì )顯示感染的常見(jiàn)征兆，如炎癥或發(fā)熱。每年有超過(guò)6萬(wàn)名患者因中性粒細胞減少性發(fā)熱而住院，這往往會(huì )導致中性粒細胞減少癥患者的嚴重感染。自1988年以來(lái)，只有G-CSF被批準用于預防中性粒細胞減少。由于其副作用（如骨疼痛）以及作為生物藥物的高成本，使其使用受到限制，僅用于約20％的患者。
▲Plinabulin的分子結構式（圖片來(lái)源：維基百科）
Plinabulin是一種鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1）激活劑，它能夠破壞細胞骨架中的微管網(wǎng)絡(luò )并釋放GEF-H1。該過(guò)程激活下游信號轉導途徑，導致蛋白質(zhì)c-Jun的活化。激活的c-Jun進(jìn)入樹(shù)突狀細胞的細胞核，上調免疫相關(guān)基因，進(jìn)而激活一系列相關(guān)基因，促進(jìn)樹(shù)突細胞（DC）成熟、T細胞活化和預防中性粒細胞減少。此外，Plinabulin還是一種非G-CSF劑，通過(guò)逆轉由多西紫杉醇誘導的骨髓中嗜中性粒細胞的阻斷形成，維持中性粒細胞水平在正常范圍內，以一個(gè)不同于G-CSF的機制防止CIN。臨床前研究中已經(jīng)顯示，Plinabulin可防止由不同抗腫瘤機制的化療藥物引起的中性粒細胞減少。
預防多西紫杉醇（Docetaxel）化療誘導中性粒細胞減少癥的全球2/3期臨床試驗（研究105）研究共募集了55例晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。其中2期臨床試驗部分證明，Plinabulin（20毫克/平方米）與Neulasta相比，對嚴重中性粒細胞減少癥的持續時(shí)間（DSN）非常相似，4級中性粒細胞減少的發(fā)生率幾乎相同（15%比14%）。此外，2期臨床確定推薦3期試驗劑量（RP3D）的主要目標也已經(jīng)實(shí)現，研究將在多西紫杉醇使用30分鐘后，單劑量使用20毫克/平方米Plinabulin。Plinabulin目前已經(jīng)開(kāi)始準備進(jìn)入研究105的3期臨床實(shí)驗部分。
▲萬(wàn)春藥業(yè)的豐富臨床管線(xiàn)（圖片來(lái)源：萬(wàn)春藥業(yè)）
此外，萬(wàn)春藥業(yè)宣布將啟動(dòng)一個(gè)三聯(lián)腫瘤免疫學(xué)的廣泛計劃，包括了兩種類(lèi)型的三聯(lián)組合。第一個(gè)組合為PD-1抑制劑/CTLA-4抑制劑/Plinabulin，第二個(gè)為PD-1抑制劑/化療/Plinabulin。萬(wàn)春藥業(yè)還展出了Plinabulin與Nivolumab聯(lián)合治療NSCLC的1期臨床安全性數據。該公司展示了與多西紫杉醇聯(lián)合使用時(shí)，Plinabulin的免疫增強作用，顯示出延長(cháng)的緩解持續時(shí)間（DoR）。Plinabulin還有可能做為一種PDE4抑制劑，用于治療炎癥性疾病如濕疹，牛皮癬和慢性阻塞性肺?。–OPD），該藥物與檢查點(diǎn)抑制劑觀(guān)察到的與免疫相關(guān)不良事件（IR-AEs）相似。
萬(wàn)春藥業(yè)的兩項嗜中性粒細胞減少癥試驗的首席研究員Douglas Blayney博士說(shuō)：“這個(gè)數據對于萬(wàn)春藥業(yè)來(lái)說(shuō)非常有希望，因為這是與Neulasta的第一次頭對頭比較，顯示了Plinabulin和Neulasta非常相似的4級中性粒細胞減少發(fā)生率和DSN。”
▲萬(wàn)春藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng )始人、董事長(cháng)兼首席執行官黃嵐博士（圖片來(lái)源：萬(wàn)春藥業(yè)）
萬(wàn)春藥業(yè)的首席執行官黃嵐博士總結說(shuō)：“我們對Plinabulin的穩定數據感到非常鼓舞，這為推進(jìn)Plinabulin作為多種適應癥的平臺藥物提供了有力的依據。該藥物針對的CIN適應癥使我們在大型全球市場(chǎng)上有了一個(gè)接近市場(chǎng)的腫瘤藥物機會(huì )。我們預計三聯(lián)IO組合將在此后鞏固我們作為腫瘤領(lǐng)域關(guān)鍵參與者的地位。”
我們希望這款藥物能夠在3期臨床試驗中順利進(jìn)行，也在和其他腫瘤免疫藥物的聯(lián)用中繼續取得進(jìn)展，為患者們帶來(lái)改變生命的新療法。
原標題：萬(wàn)春藥業(yè)公布多項普那布林積極臨床結果
參考資料：
[1] BeyondSpring Presents Promising Data for Lead Asset Plinabulin at 2018 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium
[2] BeyondSpring官網(wǎng)
[3] 藥明康德微信公眾號 -萬(wàn)春藥業(yè)新藥Plinabulin2期臨床結果積極，防止化療副作用
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