腫瘤藥物是當下國內外藥物研究最為主要的領(lǐng)域，而細胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物作為目前惡性腫瘤治療的主要手段又是一直以來(lái)腫瘤藥物研究的主要方向。我國近年來(lái)也有諸多抗腫瘤新藥分子成功進(jìn)入臨床或已上市，更有諸多抗腫瘤藥物分子處于臨床前研究階段。由于細胞毒類(lèi)抗癌藥物在抑制腫瘤細胞的同時(shí)往往會(huì )產(chǎn)生較大的毒副作用，該類(lèi)藥物的臨床前研究也往往有其特殊性，下面我們一起來(lái)探討一下一個(gè)細胞毒類(lèi)腫瘤藥物在上臨床前都做了哪些工作。
一． 藥物有效性研究
有效是一個(gè)化合物具備藥物開(kāi)發(fā)潛力的前提條件，因此，當我們拿到相應的化合物，首先進(jìn)行的便是有效性研究。通過(guò)有效性探索，我們可以了解到相應化合物的藥物開(kāi)發(fā)潛力、作用強度、作用機制以及對不同種類(lèi)腫瘤的敏感性等多方面信息。
一般而言，在我們拿到藥物分子后，首先進(jìn)行的是體外活性篩選實(shí)驗。我們可以通過(guò)SRB法、MTT法等實(shí)驗，獲得藥物對不同腫瘤細胞的作用想過(guò)參數。這些參數包括：GI50（生長(cháng)抑制率為50%的樣品濃度）、TGI（生長(cháng)抑制率為時(shí)的樣品濃度）及IC50（細胞死亡率為50%時(shí)的樣品濃度）等。美國國立腫瘤研究所（NCI）將GI50<30 nmol/L定為抗腫瘤藥物體外活性篩選有效的初步標準之一。
對于體外活性篩選得到的活性分子，我們需要進(jìn)一步通過(guò)動(dòng)物體內試驗來(lái)考察藥物分子對特定腫瘤的抑制作用，并通過(guò)體內試驗探討藥物的給藥劑量、給藥途徑以及頻率。一般來(lái)水，我們會(huì )通過(guò)原位或腹腔皮下移植給無(wú)胸腺小鼠或聯(lián)合免疫缺陷小鼠體內種入人癌細胞系，然后通過(guò)不同劑量給藥、并通過(guò)瘤徑縮小程度等指標來(lái)確認藥物的有效性。
二． 藥物安全性研究
細胞毒類(lèi)腫瘤藥物一般**較大，尤其對于代謝旺盛的組織危害較大，且一般具有組織蓄積性及延遲性。因此，該類(lèi)藥物的安全性研究也是其臨床前不可或缺的一個(gè)環(huán)節。
一般而言，細胞毒類(lèi)腫瘤藥物的安全性研究包括：急毒實(shí)驗、長(cháng)期**試驗、局部刺激性試驗、遺傳**、生殖**和致癌性試驗以及毒動(dòng)學(xué)試驗等。通過(guò)這些試驗，我們可以：a，大致確定藥物上臨床的起始給藥劑量；b，大致確定藥物主要產(chǎn)生毒副作用的組織或器官；c，藥物所產(chǎn)生**的性質(zhì)、程度以及可逆性等信息。
三． 藥物制備工藝開(kāi)發(fā)
很多優(yōu)秀的藥物分子，由于難以通過(guò)提取、合成拿到足夠多、足夠純的量而制約著(zhù)臨床前以及臨床研究。因此，藥物制備工藝開(kāi)發(fā)也是藥物臨床前必須要經(jīng)歷的環(huán)節，通過(guò)工藝開(kāi)發(fā)，我們可以拿到公斤、百公斤，甚至噸、百?lài)嵓壍乃幬?，為臨床研究及未來(lái)市場(chǎng)需求提供保障。
小結：
當下，我國正處藥物研發(fā)崛起的大好時(shí)機，除了很多已經(jīng)上市或進(jìn)入臨床研究的藥物分子，還有很多優(yōu)秀藥物分子，尤其是細胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物分子處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。更好的把握藥物臨床前該做的事，有利于加速藥物的開(kāi)發(fā)速度，并提高藥物開(kāi)發(fā)的成功率。
作者簡(jiǎn)介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(cháng)期從事新藥研發(fā)，長(cháng)期關(guān)注剖析國內外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(cháng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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