肺癌是一個(gè)致死率極高的惡性疾病，是全球頭號的癌癥殺手。從1985年以來(lái)，肺癌已成為全世界發(fā)病率和死亡率的惡性腫瘤，每年因肺癌死亡的人數多于乳腺癌、前列腺癌和腸癌死亡人數的總和，已成為一個(gè)嚴重的公共健康問(wèn)題。近50年來(lái)許多國家都報道肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。

       2017年中國新發(fā)肺癌病人超過(guò)80萬(wàn)，死亡近70萬(wàn)，占全球肺癌病人的40%，預計到2025年中國每年新發(fā)肺癌病人將達到100萬(wàn)，占全球肺癌病人的50%，成為我們最不想要的世界第一。80%多的肺癌患者為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，70%左右的患者數就診時(shí)已屬晚期，失去了手術(shù)治療的機會(huì )?；熓峭砥?NSCLC治療的主要手段，其地位雖然沒(méi)有發(fā)生根本的動(dòng)搖，但其療效已達到平臺，同時(shí)化療的毒副反應也限制了其廣泛的臨床應用。

       近年來(lái)，表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)由于其確切的療效、輕微的不良反應和口服給藥的便利等特點(diǎn)，突破了傳統化療藥物的瓶頸，已經(jīng)成為晚期NSCLC治療中不可或缺的重要手段。目前我國已上市的EGFR-TKI化藥包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼和奧希替尼。(如下表)

       來(lái)源：藥渡數據

       ?？颂婺?商品名：凱美納、Conmana)是我國第一個(gè)擁有自主知識產(chǎn)權的EGFR-TKI藥物，也是全球第三個(gè)上市的EGFR-TKI，《小分子靶向抗癌藥鹽酸?？颂婺衢_(kāi)發(fā)研究、產(chǎn)業(yè)化和推廣應用》獲得2015年國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎一等獎。?？颂婺崾钦憬愡_藥業(yè)歷經(jīng)十年的艱難研發(fā)，2011年這個(gè)我國完全自主知識產(chǎn)權的小分子靶向抗癌新藥凱美納療效得到證實(shí)，終獲成功。2011年8月，?？颂婺嵴奖慌鷾噬鲜袖N(xiāo)售。打破了肺癌靶向治療長(cháng)期被進(jìn)口藥壟斷的局面，成為國內自主研發(fā)的肺癌靶向藥，令廣大肺癌晚期患者重獲新生。

       凱美納的基本信息

       通用名稱(chēng)：鹽酸?？颂婺崞?/p>

       商品名稱(chēng)：凱美納®(Conmana)

       英文名稱(chēng)：Icotinib Hydrochloride Tablets

       漢語(yǔ)拼音：Yansuan Aiketini Pian

       成份：本品主要成份為鹽酸?？颂婺?。

       化學(xué)名稱(chēng)：4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4 鹽酸鹽。

       化學(xué)結構式：

       分子式：C22H21N3O4·HCl

       分子量：427.88

       性狀：本品為棕紅色薄膜衣片，去除包衣后顯類(lèi)白色。

       凱美納的研發(fā)歷程

       王印祥博士曾分享了凱美納的十年研發(fā)歷程，讓我們對該藥的誕生有了總體了解。

       突破專(zhuān)利(2000-2002年)

       這一時(shí)期是探索期，貝達科研人員在國外完成了化合物設計、合成、篩選新藥化學(xué)庫等一系列基礎工作。

       貝達科研團隊在研究易瑞沙和特羅凱化學(xué)結構的基礎上，找到了EGFR激酶抑制劑的化學(xué)結構通式。在此基礎上，經(jīng)過(guò)一系列篩選，發(fā)現了?？颂婺徇@一新的備選分子。

       臨床前研究(2002-2006年)

       主創(chuàng )團隊2002年回國后便開(kāi)始了?？颂婺崞D苦卓絕的臨床前研究。2003年1月7日，浙江貝達藥業(yè)有限公司在杭州正式注冊成立，并得到第一筆天使投資。在這一階段，?？颂婺岬难芯吭趪鴥茸哌^(guò)了如下重要研究歷程：

       ①基礎藥理學(xué)與藥效學(xué)研究(2002-2004年)

       ②非臨床藥代動(dòng)力學(xué)(2003-2004年)

       ③臨床前藥理與毒理學(xué)研究(2004-2006年)

       ④藥學(xué)研究(2003-2006年)

       ⑤合成工藝研究及放大(2003-2004年)

       ⑥成鹽、晶型研究(2004-2005年)

       ⑦原料藥及制劑的穩定性、質(zhì)量標準研究(2005-2006年)

       ⑧凱美納正式向CFDA提交新藥臨床研究申請(2005年10月31日)，并在7個(gè)月后獲得批準。

       臨床研究(2006-2010年)

       2008年1月25日，?？颂婺嵩诒本﹨f(xié)和醫院完成臨床I期試驗，并上報CFDA申請臨床II/III期試驗批文。為了將臨床試驗做扎實(shí)，貝達藥業(yè)當時(shí)決定采用已上市的激酶抑制劑 - 阿斯利康的易瑞沙做1:1隨機雙盲對照試驗。當時(shí)的貝達或許并未意識到，這一試驗方案日后將被總結為：“全球第一個(gè)激酶抑制劑(TKI)互為對照的注冊III期臨床試驗”。證明其療效和安全性均優(yōu)于進(jìn)口對照藥。研究結果全文刊登在國際頂尖醫學(xué)雜志《柳葉刀-腫瘤》上(2013年8月)，也是首篇刊登于該雜志的中國創(chuàng )制新藥的臨床研究論文。2012年，?？颂婺岜涣腥隒iteline發(fā)布的國際新藥研發(fā)年度報告，是首個(gè)被列入該目錄的中國創(chuàng )制新藥。

       2009年1月，?？颂婺岬腎II期臨床試驗正式啟動(dòng)。當時(shí)幾乎全國的腫瘤醫院都參與了這一試驗，本次研究者包括孫燕院士、石遠凱院長(cháng)、吳一龍院長(cháng)、羅榮城院長(cháng)、周彩存教授、廣州張力教授、張樹(shù)才教授、北京張力教授、張沂平教授、劉曉晴教授、張賀龍教授等專(zhuān)家學(xué)者，貝達藥業(yè)還聘請了國內知名的臨床CRO公司負責III期臨床試驗，自己也成立了醫學(xué)部全程參與。

       2010年4月，鹽酸?？颂婺酙II期臨床試驗順利完成。最后采取的是對27家參與試驗醫院的數據進(jìn)行現場(chǎng)統計并統一評判，這就保證了數據評判標準的一致性。

       2010年5月，進(jìn)行試驗結果揭盲，這是一個(gè)激動(dòng)人心又非常緊張的時(shí)刻，一旦結果不理想不僅意味著(zhù)十年的研究心血付諸東流，也意味著(zhù)投資人巨大的投資打水漂。所幸，試驗結果非常理想，令人興奮。

       獲批上市(2011年)

       2011年4月，?？颂婺嵴将@得CFDA的生產(chǎn)批文。

       2011年8月，?？颂婺嵴缴鲜袖N(xiāo)售，商品名為“凱美納”(Conmana)。Con---肺部，Manna---圣經(jīng)中的意思是上帝賜予的食物。貝達將?？颂婺崛∶麨镃onmana，寓意該藥為上帝賜予治療人類(lèi)肺部疾患的藥物。

       凱美納的作用機制

       凱美納®(鹽酸?？颂婺?作為新型靶向生物制劑，是一種強效、高選擇性的口服表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，其作用機制與細胞**藥物完全不同。凱美納是能夠進(jìn)入細胞內的小分子化合物，它與表皮生長(cháng)因子受體ATP酶結合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷表皮生長(cháng)因子受體的信號傳導通路，阻斷腫瘤細胞生長(cháng)和進(jìn)展的關(guān)鍵過(guò)程。體外研究數據表明，凱美納能夠抑制腫瘤細胞的增殖、浸潤和轉移，促進(jìn)細胞調亡，且有抗腫瘤血管形成活性。在體內試驗中，凱美納可以廣泛抑制人腫瘤細胞的腫瘤生長(cháng)，并提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性，在臨床試驗中已經(jīng)證實(shí)凱美納對既往接受過(guò)化療方案失敗后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)具有確切的抗腫瘤效應。

       凱美納的合成工藝(如圖1)

       圖1 凱美納的合成工藝，圖片源于藥渡數據

       凱美納的市場(chǎng)概況

       貝達藥業(yè)2016年年報，全年營(yíng)業(yè)收入10.35億元，同比增長(cháng)13.26%；凈利潤3.69億元，同比增長(cháng)6.81%；其中凱美納(?？颂婺?為貝達貢獻了99.98%的銷(xiāo)售收入，達到10.35億元。在國內EGFR-TKI市場(chǎng)市占率躍居第一位。該產(chǎn)品貢獻收入及毛利占比超過(guò)99%。其近五年的銷(xiāo)售情況見(jiàn)下圖(圖2)。

       ?？颂婺崾堑谝淮鶨GFR抑制劑，而同類(lèi)藥物中，阿斯利康吉非替尼、羅氏厄洛替尼等原研產(chǎn)品的化合物專(zhuān)利保護在中國均已過(guò)期，除了齊魯首仿上市的吉非替尼外，后續還會(huì )有多個(gè)廠(chǎng)家的仿制藥陸續上市。?？颂婺峒{入國家新版醫保目錄，銷(xiāo)售單價(jià)從原2800元/盒降至1399元/盒，下降幅度54%。而吉非替尼價(jià)格為2358元/盒(10天用量)，雖然?？颂婺醿r(jià)格仍具有一定優(yōu)勢，但患者服用日均費用差額有所降低，且大部分用藥費用由醫保報銷(xiāo)后?？颂婺岬膬r(jià)格優(yōu)勢進(jìn)一步縮小。羅氏也于2016年8月主動(dòng)宣布對厄洛替尼的終端零售價(jià)降價(jià)30%。?？颂婺嵋媾R吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等原研產(chǎn)品的競爭，同時(shí)將遭遇大量仿制藥的沖擊。

       數據來(lái)源：公司招股說(shuō)明書(shū)和年報

       結語(yǔ)

       貝達藥業(yè)的凱美納，一個(gè)大多數中國人并不熟悉的抗肺癌新藥，是國家“十一五”重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項標志性成果；正是因為凱美納，中國成為繼美、英之后擁有完全自主知識產(chǎn)權靶向抗癌藥的第三個(gè)國家；凱美納也一舉打破肺癌靶向治療長(cháng)期被進(jìn)口藥壟斷的局面，成為全球第三個(gè)、亞洲第一個(gè)靶向抗癌藥。

       凱美納在中國及全世界腫瘤屆均受到關(guān)注，時(shí)任衛生部部長(cháng)的陳竺院士將凱美納譽(yù)為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”；入選2011年十一五國家重大科技成就巡回展；在世界肺癌大會(huì )上接受為大會(huì )報告；在美國腫瘤臨床大會(huì )(ASCO)上接受為參展討論項目(Poster Discussion)，腫瘤學(xué)專(zhuān)家Tony Mok和Rebecca S Heist教授評價(jià)凱美納是繼易瑞沙和特羅凱之后全球第三個(gè)用于晚期肺癌的EGFR-TKI靶向藥。藥學(xué)和醫學(xué)界院士專(zhuān)家們評價(jià)凱美納比同類(lèi)進(jìn)口藥“藥效和安全性更好，價(jià)格更低”；而對于肺癌晚期病人來(lái)說(shuō)，不僅意味著(zhù)可以告別傳統的治療方式——“化療”，改用凱美納等這樣的“分子靶向藥物”，還可以將化療后5年存活期從6%～10%提高到20%以上。

       參考文獻

       [1]王印祥，?？颂婺?十年研究歷程

       [2]吳一龍教授，2017年度肺癌大事記

       [3]貝達藥業(yè)官網(wǎng)

       [4]徐述湘,我國靶向抗癌創(chuàng )新藥?？颂婺岢晒ι鲜?《中華醫學(xué)信息導報》，2011

       [5]劉魏，王芹芳，李亞楠，?？颂婺岬暮铣晒に囇芯?，《化工管理》，2016