日前，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布美國FDA擴大afatinib（Gilotrif，阿法替尼）的一線(xiàn)適應癥范圍，用于腫瘤具有非耐藥性罕見(jiàn)EGFR突變（L861Q、G719X和/或S768I）的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
NSCLC本身不是一種罕見(jiàn)的癌癥，但EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者亞群被認為是罕見(jiàn)的。大多數EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC病例屬于常見(jiàn)的EGFR突變：外顯子19缺失和L858R。約有10%的EGFR突變的NSCLC患者具有罕見(jiàn)突變。這些患者需要一款有針對性的藥物進(jìn)行治療。
阿法替尼最初于2013年被FDA批準用于治療外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換的轉移性NSCLC。2016年，它的適用范圍被擴大，治療鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的肺部鱗狀細胞癌患者。
此次擴大適應癥的獲批是基于一項包含32名患者的2期臨床試驗LUX-Lung 2（LL2）和3期臨床試驗LUX-Lung 3（LL3）和LUX-Lung 6（LL6）的結果。其中，21例患者具有單一突變，其余為兩個(gè)突變。具有單一S7681突變的1名患者緩解持續時(shí)間為37.3個(gè)月；8名具有G719X突變患者中有6名（75%）的緩解持續時(shí)間長(cháng)達25.2個(gè)月；12名具有L861Q突變患者中有7名（58%）出現緩解，緩解持續時(shí)間為2.8-20.6個(gè)月。最常見(jiàn)的共同突變是在S768I和G719X中，5名患者中的4名出現緩解（80%）。2名具有S768I和L858R突變患者中的1名出現緩解，緩解持續時(shí)間為34.5個(gè)月以上。3名具有G719X和L861Q突變患者中的2名出現緩解，1名具有L861Q和Del 19突變的患者沒(méi)有緩解。
▲阿法替尼的分子結構式（圖片來(lái)源：維基百科）
總體而言，阿法替尼組患者的客觀(guān)緩解率（ORR）為66%（95%CI, 47%-81%）。在出現緩解的患者中，52%的患者的緩解持續時(shí)間≥12個(gè)月，33%的患者的緩解持續時(shí)間≥18個(gè)月。
FDA指出，在所有研究中，≥20%的患者報告的最常見(jiàn)不良事件（AEs）為腹瀉、皮疹、痤瘡樣皮炎、口腔炎、甲溝炎、皮膚干燥、食欲下降、惡心、嘔吐和瘙癢。對于更廣泛的適應癥，阿法替尼治療的患者中有29%報告有嚴重AE。其中，最常見(jiàn)的AE為腹瀉（6.6%）、嘔吐（4.8%）、呼吸困難、乏力和低鉀血癥（各為1.7%）。
“對于迄今為止沒(méi)有被證實(shí)的治療方案的患者，除了化療外，我們實(shí)際上在阿法替尼中還有一個(gè)循證的治療選擇，我認為這將是非常有價(jià)值的補充，”瑞典醫學(xué)中心癌癥研究所的胸部腫瘤科醫生H. Jack West博士說(shuō)：“在過(guò)去兩年中，我們已經(jīng)了解到EGFR突變不僅僅是一個(gè)簡(jiǎn)單的‘是或否’，事實(shí)比這更細致。88%到90%的患者有1或2個(gè)常見(jiàn)的EGFR突變，但那使EGFR突變中的10%到12%為罕見(jiàn)突變。從歷史上看，對于這些罕見(jiàn)的突變，我們給予的第一代抑制劑如erlotinib（Tarceva，埃羅替尼）或gefitinib (Iressa，吉非替尼）并不是特別成功。但阿法替尼的研究更好，并且顯然對于其中的大多數有一些活性。它對于外顯子20插入或T790M來(lái)說(shuō)效果不佳，但對其它許多罕見(jiàn)突變，我們現在有阿法替尼這一選擇。”
“隨著(zhù)Gilotrif的擴大適應癥，具有某些EGFR突變的NSCLC患者現在有了特別針對這些突變的獲批療法，”勃林格殷格翰公司醫藥與法規事務(wù)部高級副總裁Sabine Luik博士說(shuō)：“此項批準是我們公司致力于在醫療需求高的地區提供有意義治療的結果，也反映了參與研究的醫生、研究人員和患者的不懈努力。”
“與其它EGFR突變相比，L861Q、G719X或S768I置換突變的預后較差，且治療方案有限，”Carolinas醫療健康系統Levine癌癥研究所的Edward Kim博士說(shuō)：“批準Gilotrif作為這些額外的非耐藥性EGFR突變的靶向治療，顯著(zhù)改變了這一人群的治療策略。”
參考資料：
[1] FDA Expands Afatinib's Approval for Lung Cancer
[2] Afatinib Approval Expanded for Rare Lung Cancer Treatment
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