2018年將有10大藥物或能笑傲市場(chǎng)，預測Remicade(類(lèi)克)、Opdivo、Keytruda(赫賽汀)、Herceptin、Rituxan(美羅華)、Eylea、Avastin(阿瓦斯汀)、Enbrel(恩利)、Revlimid(來(lái)那度胺)、Humira(修美樂(lè ))。

       2018年已經(jīng)到來(lái)，我們不妨來(lái)預測一下在新的一年里有哪些藥物能夠笑傲市場(chǎng)，10大藥物幾乎都被抗腫瘤藥物或者自身免疫治療藥物所占據，我們從中或許能對未來(lái)藥物研發(fā)的方向以及藥物市場(chǎng)擴展的策略有個(gè)更清晰的認識。

       10

       Remicade 類(lèi)克

       Remicade，通用名英夫利西單抗，是一種人源和鼠源嵌合的TNFα單克隆抗體，用于自身免疫疾病的治療，適應癥包括克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、銀屑病關(guān)節炎、強直性脊柱炎等。歐洲專(zhuān)利已經(jīng)于2014年到期，已經(jīng)有多個(gè)生物仿制藥上市。其他市場(chǎng)份額也日益受到仿制藥市場(chǎng)的蠶食：2017年9月輝瑞向強生提起訴訟，稱(chēng)后者與健康保險公司、醫院簽訂了一大批Remicade的“排他性合同”，具有明顯的反競爭性，并大大阻礙了輝瑞的生物仿制藥Inflectra的銷(xiāo)售;11月強生放棄了對三星Bioepis侵犯Remicade專(zhuān)利的訴訟，主要是因為法院裁定“專(zhuān)利交誼舞”不能通過(guò)聯(lián)邦一級的命令強制執行。面對生物仿制藥的競爭，強生方面也只得表示其2018年Remicade的防御計劃包括“努力留住現有的病人，同時(shí)推出有競爭性的價(jià)格”。2017年前三季度的銷(xiāo)量同比下降了24%，預測2018年銷(xiāo)售額60億美元。

       9

       Opdivo

       Opdivo是BMS推出的抗PD-1靶向抗腫瘤藥物，是被各路人士看好的一款重磅藥物。從2014年以來(lái)它被批準上市的適應癥已經(jīng)多達8個(gè)，包括非小細胞肺癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、結直腸癌、黑色素瘤等常見(jiàn)的腫瘤，與此同時(shí)BMS還在進(jìn)行多項臨床研究，其適應癥將不斷擴大。Opdivo甚至能“染指“HIV治療領(lǐng)域：2017年12月權威癌癥雜志《Annals of Oncology》上的一篇文章指出用Opdivo治療感染了HIV的肺癌患者時(shí)，觀(guān)察到能夠躲避抗逆轉錄病毒療法攻擊的HIV細胞儲存“劇烈和持續下降”。當然這只是其中的一個(gè)臨床現象，距離上市治療HIV感染還有相當遙遠的距離，Opdvio的主戰場(chǎng)還是抗腫瘤領(lǐng)域，目前Opdivo在與Keytruda的競爭中處于領(lǐng)先地位，2017年前三季度銷(xiāo)售額達到了35.9億美元，同比增加了45%。預測2018年銷(xiāo)售額62億美元。

       8

       Keytruda

       Keytruda是默沙東推出的一款抗PD-1單克隆抗體，也是首個(gè)被FDA批準上市的PD-1單抗，它是Opdivo的強有力的競爭對手，二者在PD-1抑制劑的市場(chǎng)上的競爭也頗有看點(diǎn)和富有戲劇性。雖然Keytruda比Opdivo提前2個(gè)月被FDA批準上市，但是Opdivo后來(lái)居上，從2015年以來(lái)銷(xiāo)售額一直遙遙領(lǐng)先Keytruda，2017年前三季度為35.9億美元對25.1億美元。但是最近的一些消息卻讓人感覺(jué)Keytruda有可能實(shí)現再度逆轉，Keyturda的臨床研究不斷獲得成功，累計被批準的適應癥已經(jīng)達到了9個(gè)，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常見(jiàn)的腫瘤，此外Keytruda還適用于所有帶MSI或dMMR的實(shí)體腫瘤患者。所有的這些消息讓人們對Keytruda的前景逐漸樂(lè )觀(guān)起來(lái)。2017年前三季度銷(xiāo)售額同比增加了173%，或許與Opdivo的競爭中它更有可能笑到最后，二者的勝負可能就在幾個(gè)臨床研究的成敗中分出。預測2018年銷(xiāo)售額65億美元。

       7

       Herceptin 赫賽汀

       赫賽汀通用名曲妥單抗，是靶向于人表皮生長(cháng)因子受體(HER2)的人源化單克隆抗體。HER受體通過(guò)感受外界的信號刺激促進(jìn)細胞的增殖，在相當一部分的乳腺癌細胞中HER2是過(guò)表達的，這導致了癌細胞生長(cháng)的失控。赫賽汀早在1998年就被FDA批準上市，是最早的靶向治療藥物之一，目前已經(jīng)是治療HER2陽(yáng)性彌散性乳腺癌的黃金標準。赫賽汀最近幾年的年銷(xiāo)售額一直維持在60億美元以上，但是最近開(kāi)始受到生物仿制藥的沖擊，2017年7月FDA接受了安進(jìn)和梯瓦旗下兩種赫賽汀仿制藥的審批文件，而在此幾周之前Mylan和Biocon的Herceptin生物類(lèi)似藥也獲得FDA推薦審批。11月羅氏向法院提起訴訟，狀告輝瑞公司開(kāi)發(fā)的生物類(lèi)似藥PF-05280014侵犯了赫賽汀設計的40多項專(zhuān)利。羅氏要求如果輝瑞公司在赫賽汀相關(guān)專(zhuān)利失效前上市，輝瑞應向基因泰克支付補償費用。赫賽汀的專(zhuān)利到期只是時(shí)間問(wèn)題，屆時(shí)銷(xiāo)售額將受到仿制藥物較大的影響，預測2018年銷(xiāo)售額67億美元。

       6

       Rituxan 美羅華

       美羅華是一種抗CD20單克隆抗體，適應癥廣泛，包括血液腫瘤(非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等)和自身免疫疾病(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、血管炎等)這兩大塊，由于這兩類(lèi)適應癥的市場(chǎng)規模龐大，美羅華的銷(xiāo)量也水漲船高，腫瘤方面的銷(xiāo)售額最近幾年在55億美元以上，但市場(chǎng)已經(jīng)趨于成熟，增長(cháng)空間有限，受仿制藥進(jìn)入的影響，歐洲市場(chǎng)銷(xiāo)售額逐年下滑。自身免疫疾病方面銷(xiāo)售額超過(guò)15億美元，2017年前三季度的增長(cháng)超過(guò)了6%。雖然有仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)，但此藥的銷(xiāo)售額似乎還沒(méi)有達到峰值，因為羅氏方面不斷布局擴大其適應癥范圍，包括與新藥的聯(lián)合抗腫瘤治療組合，以及治療其他的自身免疫疾病都有多個(gè)臨床項目正在進(jìn)行中。預測2018年銷(xiāo)售額70億美元。

       5

       Eylea

       2017年末國內一款年銷(xiāo)售額超過(guò)10億人民幣的眼科藥因被曝光誤導消費者而跌下神壇，但是這所謂的“神藥”銷(xiāo)售額與Eylea簡(jiǎn)直不在一個(gè)數量級上，再生元的Eylea在2017年前三季度的銷(xiāo)售額超過(guò)了40億美元，約合250億人民幣，而且每年在以超過(guò)10%的速度增長(cháng)，相對于前者不實(shí)的廣告轟炸，后者是有實(shí)實(shí)在在的效果。Eylea是一種血管內皮生長(cháng)因子(VEGR)單抗隆抗體，用于治療包括濕性年齡相關(guān)黃斑等多種眼科疾病。Eylea最初是由再生元開(kāi)發(fā)的，它負責美國的銷(xiāo)售，而美國外的銷(xiāo)售權轉讓給拜耳，并收取50%的銷(xiāo)售提成，臨床研究顯示在治療濕性黃斑和中央視網(wǎng)膜靜脈閉塞中，每?jì)稍伦⑸湟淮蔚腅ylea和每月注射一次的Lucentis效果相當，而且治療近視性脈絡(luò )膜炎以及糖尿病性黃斑水腫的效果相當好。Eylea在2011年被批準上市后使再生元這家年輕的公司迅速扭虧為盈，股票炙手可熱。預測2018年銷(xiāo)售額70億美元。

       4

       Avastin 阿瓦斯汀

       羅氏的阿瓦斯汀是一種抗血管生成的藥物，它主要通過(guò)抑制血管內皮生長(cháng)因子的作用阻斷腫瘤，抑制腫瘤在體內擴散，增強化療療效。由于血管生成異?，F象在幾乎所有的實(shí)體瘤中都存在，因此阿瓦斯汀的適應癥非常廣泛，包括最常見(jiàn)的肺癌、乳腺癌、結腸癌、直腸癌等;它一直以來(lái)都是羅氏的抗腫瘤藥物三巨頭之一，而相對于赫賽汀和美羅華，阿瓦斯汀面對的生物仿制藥競爭相對較小，因此它的銷(xiāo)售額很可能還沒(méi)有達到峰值。未來(lái)幾年可能受到仿制藥物的競爭如安進(jìn)/艾爾建的ABP 215;輝瑞的PF-06439535，這二者都至少已經(jīng)完成了臨床研究，不知羅氏如何來(lái)通過(guò)專(zhuān)利保衛戰來(lái)維持其銷(xiāo)售。預測2018年銷(xiāo)售額72億美元。

       3

       Enbrel 恩利

       Enbrel (依那西普/etanercept)也是一種靶向于TNFα的生物制品，為重組DNA融合蛋白藥物，此重組DNA將TNFα受體的基因同IgG1抗體的穩定端基因聯(lián)合。這種融合蛋白可以有效的阻止TNFα與其抗體的結合，增強其同靶點(diǎn)結合的特異性。其適應癥為5大塊：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎(RA)、斑塊型銀屑病(PsO)、銀屑病關(guān)節炎(PsA)、強直性脊柱炎(AS)及幼年特發(fā)性關(guān)節炎(JIA)。Enbrel的全球市場(chǎng)由Amgen、Pfizer和Takeda共同負責。其中，Amgen負責美國市場(chǎng)，占比59%;Pfizer則負責除美國和日本之外其它地區的市場(chǎng)，占比37%。Takeda負責日本市場(chǎng)，占比最小，僅為4%，Enbrel在歐洲的在2015年到期，現在已經(jīng)有仿制藥上市，即Samsung Bioepis的Benepali，其2016年1月獲EMA批準。Enbrel在美國的專(zhuān)利要到2028年才過(guò)期，由于它銷(xiāo)售額的6成左右都來(lái)自于美國市場(chǎng)，因此預計它在今后幾年的銷(xiāo)售額雖然會(huì )有下滑但應該仍能保持在年銷(xiāo)售額70億以上的水平，預計2018年銷(xiāo)售額75億美元。

       2

       Revlimid 來(lái)那度胺

       來(lái)那度胺是新基(Celgene)開(kāi)發(fā)的新一代抗腫瘤藥，Revlimid最初獲批用于多發(fā)性骨髓瘤的二線(xiàn)治療，目前已經(jīng)廣泛應用于多發(fā)性骨髓瘤的一線(xiàn)治療，同時(shí)其他適應癥范圍不斷擴大，包括骨髓增生異常綜合癥，復發(fā)或者難治的套細胞淋巴瘤，至少接受過(guò)兩次治療的套細胞淋巴瘤，彌散性大B細胞淋巴瘤，造血干細胞移植后多發(fā)性骨髓瘤患者的維持治療等。此藥的開(kāi)發(fā)過(guò)程還有一段故事可以敘述：它是上世紀50年代臭名昭著(zhù)的沙立度胺(反應停)改造而來(lái)的，沙立度胺曾經(jīng)引發(fā)了超過(guò)1萬(wàn)例的畸形兒“海豹肢兒”的誕生，被禁用了40年之久，但是上世紀末人們發(fā)現其在抗炎、抗血管生成等方面有奇效，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的藥物改造和臨床研究，就催生了如今這款重磅藥物。在生物藥大行其道的今天，來(lái)那度胺作為一種小分子藥物還能在最暢銷(xiāo)榜上處于前列，這更增加其傳奇色彩，此藥在未來(lái)幾年內都不會(huì )受到仿制藥競爭的問(wèn)題，其歐洲專(zhuān)利2024年到期，而美國更是到2027年才到期。因此它的銷(xiāo)售額將繼續不斷上升，2017年前三季度已經(jīng)達到60億美元，預計2018年銷(xiāo)售額將超過(guò)90億美元。

       1

       Humira修美樂(lè )

       修美樂(lè )通用名阿達木單抗，FDA批準的首個(gè)全人源化抗體，它是抗TNFα的抗體，直接結合于TNFα，阻止其與TNF受體的結合從而抑制了TNFα引發(fā)的炎癥反應。從2012年以來(lái)一直是全球的藥物銷(xiāo)售冠軍，2013年成為第一個(gè)銷(xiāo)售額超過(guò)百億美元的生物藥。有如此高的銷(xiāo)售額不難想象Humira必將是其他藥企仿制的焦點(diǎn)對象，但是2017年Humira在專(zhuān)利糾纏方面打了幾場(chǎng)漂亮的勝仗，2017年9月，AbbVie與Amgen就Humira仿制藥的專(zhuān)利侵權訴訟達成和解，前者給予后者的Amjevitao非獨家專(zhuān)利許可授權，該授權在歐盟大多數國家自2018年10月16日起生效，而在美國市場(chǎng)自2023年1月31日起才生效，同時(shí)需向AbbVie支付基于A(yíng)mjevita銷(xiāo)售額的版稅。同樣的勃林格殷格翰的仿制藥Cyltezo雖然在2017年8月獲得FDA批準，但由于A(yíng)bbVie提請了專(zhuān)利訴訟，此藥一直沒(méi)能在美國上市，Amgen承認AbbVie的專(zhuān)利權將使得天平進(jìn)一步向AbbVie方向傾斜，Humira仿制藥的腳步將進(jìn)一步被推遲。艾伯維方面稱(chēng)有信心通過(guò)法律手段在2022年之前將修美樂(lè )的仿制品拒之門(mén)外。另一方面更重要的是，艾伯維始終沒(méi)有停止關(guān)于修美樂(lè )的研究步伐，不斷擴展適應癥范圍，同時(shí)進(jìn)入包括中國在內的新的市場(chǎng)。2017年前三季度銷(xiāo)售額超過(guò)了135億美元，預測2017年銷(xiāo)售額將達到180億美元，2018年將成為全球首個(gè)年銷(xiāo)售額超過(guò)200億美元的藥物。

       附表

       數據來(lái)源：各公司報表