提及謝雨禮博士，大家可能比較熟悉的是其以“雨里”為名撰寫(xiě)的關(guān)于新藥研發(fā)的觀(guān)點(diǎn)和評述；而不熟悉的是，謝博士還是學(xué)院“藥物研發(fā)的科學(xué)管理專(zhuān)業(yè)能力培養項目”的課程教授，在亦弘課堂為同學(xué)們傳授和分享他在創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)方面的豐富知識和經(jīng)驗，給予同學(xué)們在靶點(diǎn)選擇及新藥研發(fā)立項方面很多新的思考和啟發(fā)。新年伊始，謝博士對于2018年的中國新藥研發(fā)有哪些思考和觀(guān)點(diǎn)，讓我們一起來(lái)聆聽(tīng)。

       謝雨禮博士在新藥和仿制藥開(kāi)發(fā)方面具有豐富經(jīng)驗，熟悉國際國內法規、政策和市場(chǎng)。曾任哥倫比亞大學(xué)醫學(xué)院與Merck聯(lián)合實(shí)驗室項目主管，從事項目評價(jià)和新藥研發(fā)工作?；貒?，曾先后擔任揚子江藥業(yè)集團上海研究所所長(cháng)、日本大冢上海藥物研發(fā)中心副總監、藥明康德CMC辦公室主任及制劑部運營(yíng)主管等職，從事新藥立項、項目管理以及市場(chǎng)研究等工作?，F任蘇州偶領(lǐng)生物醫藥有限公司總經(jīng)理。

       研發(fā)決定將來(lái)上市產(chǎn)品的好壞，而市場(chǎng)環(huán)境決定一個(gè)好產(chǎn)品是否能夠變現

       有人說(shuō)中國的人口紅利已經(jīng)釋放完畢，這話(huà)對也不對。如果是指依靠廉價(jià)勞動(dòng)力獲得競爭優(yōu)勢的傳統產(chǎn)業(yè)，這話(huà)說(shuō)得不錯。而具體到我們今天的話(huà)題，以人的健康為核心的醫藥產(chǎn)業(yè)，中國的人口紅利才剛剛開(kāi)始釋放，這是生物醫藥行業(yè)在中國成為風(fēng)口的最根本原因。其實(shí)這兩年，中國制藥行業(yè)面臨改革的陣痛，傳統藥企大多舉步維艱。所謂風(fēng)口是指有預期的風(fēng)險投資和創(chuàng )新研發(fā)。預期轉化為回報還有待時(shí)日，研發(fā)現狀和市場(chǎng)環(huán)境恰恰是起決定性作用的兩個(gè)重要因素。研發(fā)決定將來(lái)上市產(chǎn)品的好壞，市場(chǎng)環(huán)境決定一個(gè)好產(chǎn)品是否能夠變現。

       當前我國化學(xué)藥物的研發(fā)主要還是圍繞老百姓對藥品需求的三個(gè)層面來(lái)展開(kāi)的：一是價(jià)廉質(zhì)優(yōu)的仿制藥，二是經(jīng)濟及時(shí)地獲得當前的藥物，三是針對未滿(mǎn)足臨床需求的原創(chuàng )新藥。傳統藥企將很多精力和資源放在了仿制藥的一致性評價(jià)上，以及開(kāi)發(fā)新的3類(lèi)和4類(lèi)仿制品種。標準提高后，許多企業(yè)突然發(fā)現仿制藥也不是那么好做的，特別是一些有制劑技術(shù)門(mén)檻的品種。有實(shí)力的企業(yè)都在布局自己的制劑平臺，一方面是一致性評價(jià)需要攻克原研的技術(shù)門(mén)檻，另一方面是瞄準歐美市場(chǎng)。

       創(chuàng )新對于生物醫藥企業(yè)至關(guān)重要

       國內新銳公司和藥企開(kāi)展新藥研發(fā)的主要方向還是me-too/fast-follow藥物以及海外引進(jìn)，目標是解決老百姓用藥的第二個(gè)層次，也就是又快又便宜地用上當前最先進(jìn)的藥物。值得注意的是，中國這一波新藥研發(fā)已有“扎堆”的現象，熱門(mén)靶點(diǎn)競爭者眾多，比如所謂的替尼大戰和PD-1大戰。這讓人依稀看到了數年前大家一窩蜂搶仿國外新藥的情景。當然我們現在并不知道這些新藥有多少能夠最終上市，但有一點(diǎn)是肯定的，中國加入ICH后，新藥的審批標準一定會(huì )與國際接軌，企業(yè)切不可抱有僥幸的心理。

       中國的新藥才起步，絕不會(huì )走以前仿制藥發(fā)展的老路，良莠不齊的品種充斥市場(chǎng)，惡性競爭。說(shuō)到底，誰(shuí)也不想看到若干年后，又來(lái)一輪中國新藥的臨床療效再評價(jià)。我贊成監管機構和政策制定者在研發(fā)階段加以引導。有人反對說(shuō)，研發(fā)和申報是企業(yè)的市場(chǎng)行為，政府不應該干預。但釋放信號，加強引導總是可以的。

       藥品是特殊商品，具有研發(fā)投入大，周期長(cháng)的特點(diǎn)，市場(chǎng)機制不一定完全有效。藥品不是豬肉，今年養豬的多了，價(jià)格下去了，明年就不養了。一個(gè)新藥的研發(fā)動(dòng)則耗時(shí)10年以上，投入數億，等到市場(chǎng)告訴你賣(mài)不動(dòng)，再調整策略和方向，什么都晚了。從行業(yè)良性發(fā)展的角度上，要警惕資本的擊鼓傳花的思維。大力炒作熱點(diǎn)，只要有接盤(pán)俠就賺了。畢竟，這些游戲浪費的社會(huì )資源，最后還得算到藥品的成本中去，單還得患者來(lái)買(mǎi)。而生物醫藥這個(gè)風(fēng)口，如果僅靠資本炒作來(lái)維持，也必將是曇花一現。

       創(chuàng )新對于生物醫藥企業(yè)至關(guān)重要。創(chuàng )新藥處于創(chuàng )新產(chǎn)品金字塔的頂端，回報，但研發(fā)難度和風(fēng)險也?；A研究是原創(chuàng )的源頭。近年來(lái)，中國生物醫藥相關(guān)的基礎研究發(fā)展迅速，科研院所發(fā)表高水平文章已經(jīng)是常態(tài)，孕育了大量的原創(chuàng )新藥的苗子（2017年中國生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)表CNS文章69篇）。其中有一些在風(fēng)投的支持下，正按照Biotech的模式在快速推進(jìn)。從長(cháng)遠看，這些苗子總有一些會(huì )轉化成有影響力的原創(chuàng )新藥。另外，免疫療法、細胞治療和基因編輯等新技術(shù)不斷涌現，有的已經(jīng)進(jìn)入商業(yè)化階段。FDA今年批準了兩個(gè)CART產(chǎn)品和一個(gè)AVV直接給藥的基因治療產(chǎn)品。令人欣喜的是，中國的新銳公司在這些前沿領(lǐng)域跟得非?？?，有的甚至切入到了第一梯隊。最近，強生和南京傳奇宣布全球合作開(kāi)發(fā)傳奇的CART產(chǎn)品，標志著(zhù)跨國公司對中國公司在這一領(lǐng)域實(shí)力的認可。

       一個(gè)成熟的醫藥市場(chǎng)必然是以臨床價(jià)值為導向

       說(shuō)了研發(fā)的現狀，下面談?wù)勚袊氖袌?chǎng)環(huán)境。沒(méi)有市場(chǎng)回報，研發(fā)和創(chuàng )新不可持續。中國的醫藥市場(chǎng)增長(cháng)很快，但并不成熟，顯著(zhù)特點(diǎn)是藥品的臨床價(jià)值和市場(chǎng)大小沒(méi)有必然聯(lián)系。中國很多重磅炸 彈是那種臨床價(jià)值不明確、跨科室、跨適應癥的所謂神藥。這些藥品消耗了大量資源和支付能力，不利于創(chuàng )新和產(chǎn)業(yè)升級。最近兩年，中國醫藥衛生改革不斷深入，特別是CFDA史無(wú)前例的變革，促使中國的監管政策逐步與國際接軌，市場(chǎng)環(huán)境也必然走向成熟。最近，CFDA罕見(jiàn)地快速回應了“民間輿論”對愛(ài)普沙斯滴眼液有效性的質(zhì)疑，要求該產(chǎn)品三年內完成臨床再評價(jià)。就在元旦前，CFDA又公布了注射劑一致性評價(jià)的征求意見(jiàn)稿。各地也紛紛將輔助用藥列入限制名單或者踢出醫保目錄。從中我們可以清晰地看出改革的思路，一方面，加快藥品審評審批，加強監管，提高標準，鼓勵創(chuàng )新；另一方面，通過(guò)一致性和臨床再評價(jià)，清除濫竽充數的上市產(chǎn)品，為創(chuàng )新產(chǎn)品和高質(zhì)量產(chǎn)品騰出市場(chǎng)空間。一個(gè)成熟的醫藥市場(chǎng)，必然是以臨床價(jià)值為導向的。中國也許就此迎來(lái) “產(chǎn)品為王”的時(shí)代。

       藥品除了治病救人，作為商品還必須符合商業(yè)邏輯

       精準醫療對藥物研發(fā)帶來(lái)了很大的影響，核心就是個(gè)性化和高臨床價(jià)值。疾病本身具有異質(zhì)性，因人而異，因此藥物也要隨之個(gè)性化和精準，科學(xué)上合理。最近，Nature上報道了根據腫瘤病人的新抗原量身定做的個(gè)性化**，取得了很好的治療效果。然而，藥品除了治病救人，它還是商品，必須符合商業(yè)邏輯。精準意味著(zhù)病人減少，藥品或技術(shù)要獲得回報，必然提高價(jià)格，而高價(jià)和高成本必須通過(guò)高臨床價(jià)值來(lái)合理化，這就是精準醫療的商業(yè)邏輯，也是尋找潛在投資機會(huì )的邏輯。

       很多人將精準醫療等同于基因測序，這是一個(gè)誤區。首先，基因測序只是一個(gè)診斷手段，精準醫療的臨床價(jià)值還得落到“療”字上。這個(gè)“療”字廣義上可以理解為干預手段，可以是藥品，比如腫瘤靶向藥物，也可以是預防措施，比如新生兒早篩。沒(méi)有干預手段的基因測序，對病人的價(jià)值有限。健康人群中的各種測序還可能適得其反，給人帶來(lái)煩惱。其二，基因測序的診斷用途也是有限的，生命的復雜性遠不是基因序列可以詮釋的。當然，誰(shuí)也不能否定基因測序的價(jià)值，它作為精準醫療的重要組成部分，隨著(zhù)成本的進(jìn)一步降低，準確度的提高和大數據的形成，還將不斷發(fā)展和提升，仍值得投資者密切關(guān)注。

       無(wú)論是仿制還是創(chuàng )新，研發(fā)必須做到又好又快

       藥品注冊從國內新改為全球新，更加科學(xué)，也符合國際慣例。新的分類(lèi)后，為后續優(yōu)先審評和鼓勵創(chuàng )新的政策奠定了基礎。中國加入ICH后，政策環(huán)境對藥物研發(fā)的要求上基本與國際接軌，很多情況下是參考發(fā)達國家比如美國FDA?？此票纫郧皣栏窳?，實(shí)際上更有利于創(chuàng )新。CFDA對藥物研發(fā)的要求不像以前那么僵化，講究科學(xué)性，某種程度上更加簡(jiǎn)單靈活。比如以前申報新藥，要求做到像仿制藥一樣成熟的工藝。這就增加很多工作量和成本，其實(shí)沒(méi)有必要?，F在的政策越來(lái)越靈活，申報前有溝通會(huì )，只要有充分的理由，有些事項可以類(lèi)似于滾動(dòng)申報，逐步完善。從另一方面看，從嚴要求后，弄虛作假再也沒(méi)有立足之地，研發(fā)人員必須真刀實(shí)槍去攻克技術(shù)難關(guān)。中國醫藥行業(yè)當前面臨大洗牌，競爭十分激烈，無(wú)論是仿制藥還是創(chuàng )新藥，研發(fā)必須做到又好又快，這就是研發(fā)管理人員的挑戰。

       新藥研發(fā)立項必須具有前瞻性

       藥品研發(fā)的周期決定立項必須具有前瞻性。前幾年國內企業(yè)扎堆搶仿3類(lèi)仿制藥，犧牲質(zhì)量換速度，7·22臨床核查后，大量臨床批件淪為雞肋，浪費大量資源。如果當時(shí)能前瞻性地看到改革的趨勢，就能避免這樣的失誤。這兩年，創(chuàng )新成為熱點(diǎn)，但新藥立項卻處于一種兩難的境地。如果做太新的東西，風(fēng)險非常大，比如first-in-class藥物。但是如果跟著(zhù)做me-too，那是百米賽跑，競爭十分激烈。一個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)，今后的競爭格局將會(huì )是跨國公司的進(jìn)口產(chǎn)品，再鼎模式引進(jìn)的海外產(chǎn)品，中國新銳公司和傳統藥企自主研發(fā)的產(chǎn)品。如果原研的專(zhuān)利不夠長(cháng)，很快還會(huì )面臨大量仿制藥的競爭。

       最近有一則新聞，很多人可能沒(méi)有關(guān)注，但其實(shí)很值得琢磨。吉利德的丙肝神藥索非布韋在中國上市了，一個(gè)療程6萬(wàn)人民幣不到，遠低于美國市場(chǎng)的價(jià)格。而且，吉利德還啟動(dòng)了與浙江省的醫保談判，價(jià)格有望進(jìn)一步降低。進(jìn)入醫保后，價(jià)格差的余地也就是患者的自費支出部分。如果這不是個(gè)案，以后原研定價(jià)接地氣，而且第一時(shí)間進(jìn)醫保，國內me-too打價(jià)格差的余地不大了。照此發(fā)展，中國很快就會(huì )和美國一樣，一個(gè)新靶點(diǎn)，除了前面幾家，后面的就不賺錢(qián)了。如果現在盲目扎堆于熱點(diǎn)之中，幾年后，很多企業(yè)會(huì )重演3.1類(lèi)搶仿的悲劇。手上拿著(zhù)一把me-too的臨床批件，往下做臨床，不但花費巨大，還要與原研頭對頭比較，上市成功和商業(yè)成功的把握都不大，放棄吧，前期的投入打了水漂。因此，靶點(diǎn)的風(fēng)險、靶點(diǎn)的臨床價(jià)值和市場(chǎng)前景、競爭的格局、原研的專(zhuān)利等都是立項要把握的關(guān)鍵點(diǎn)。

       成為一個(gè)有“藥味”的管理人員

       作為課程教授，謝博士參與了模塊課程設計與課堂講授，他認為創(chuàng )新是生物醫藥的靈魂，希望大家拓展知識、開(kāi)闊視野，成為一個(gè)有“藥味”的管理者。

       亦弘的課程非常接地氣，課程教授都是來(lái)CRO公司和藥企的研發(fā)管理人員，實(shí)戰經(jīng)驗非常豐富。該項目涵蓋藥品研發(fā)的全流程，包括立項、臨床前研發(fā)、臨床研究及申報等，可以幫助學(xué)生了解研發(fā)的流程，拓展知識面，開(kāi)闊視野，成為一個(gè)有“藥味”的管理人員。前面提到，創(chuàng )新是生物醫藥的靈魂，我期待亦弘商學(xué)院培養出更多具備創(chuàng )新思維和科學(xué)思維的未來(lái)領(lǐng)導者。