異檸檬酸脫氫酶(IDH)
異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)是參與細胞能量代謝的三羧酸循環(huán)中的限速酶，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate，α-KG)及CO2。人體中有3種IDH酶，分別是細胞質(zhì)中的NADP-IDH1，線(xiàn)粒體中的NADP-IDH2和線(xiàn)粒體中的NAD-IDH3。
IDH突變是一些組織癌變的原因之一，在多種腫瘤(包括急性骨髓性白血病(AML)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤和膽管癌)中，均發(fā)現了IDH1和IDH2突變。腫瘤細胞中IDH突變(IDH1m和IDH2m)會(huì )導致其正常功能缺失，并將α-KG轉化為致癌代謝物2-羥基戊二酸(2HG)，2HG在突變的腫瘤細胞中累積，導致DNA或組蛋白過(guò)甲基化。IDH抑制劑通過(guò)作用于腫瘤細胞中的IDH突變位點(diǎn)，使體內致癌代謝物2HG減少，從而誘導組蛋白去甲基化，達到抑制腫瘤發(fā)展的效果。IDH抑制劑根據作用靶點(diǎn)分為IDH1抑制劑、IDH2抑制劑和IDH1/IDH2抑制劑三種。
急性骨髓性白血病(AML)是一種造血系統的惡性疾病，病情發(fā)展迅速，預后較差。根據美國國家癌癥研究所(NCI)統計，今年約有21380人被診斷為AML，還有10590人會(huì )死于A(yíng)ML。在A(yíng)ML中，大約有8%-19%的患者帶有IDH2突變，這種突變會(huì )抑制正常的細胞發(fā)育。神經(jīng)膠質(zhì)瘤是顱內最常見(jiàn)的惡性腫瘤，約占全部顱內腫瘤的40%-50%，研究發(fā)現IDH1的基因突變在繼發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的突變頻率高達75%以上。市場(chǎng)需求決定研發(fā)方向，Agios公司已經(jīng)率先研發(fā)出IDH1抑制劑AGI-5198(臨床前)和AG-120，IDH2抑制劑AGI-6780(臨床前)和AG-221，以及IDH1/IDH2抑制劑AG-881。此外，其他公司和機構也研發(fā)出了IDH抑制劑，如BAY-1436032、IDH-305、FT-2102和DS-1001。
IDH作用機理圖
IDH2抑制劑
Enasidenib Mesylate (AG-221)
Enasidenib由Celgene與Agios Pharmaceuticals共同研發(fā)，于2017年8月1日獲美國FDA批準上市，商品名為Idhifa?，用于治療IDH2突變的、復發(fā)性或難治性急性髓系白血病(AML)。Enasidenib是首個(gè)IDH2抑制劑，也是首個(gè)針對腫瘤代謝的抗癌藥物。據悉，Agios公司于2009年開(kāi)始立項，2013年便推入臨床。由于Enasidenib在臨床試驗中表現出來(lái)的優(yōu)異性，該公司在2014年8月拿到了快速審批通道資格，4年后就被批準上市。Enasidenib目前也已經(jīng)進(jìn)軍中國市場(chǎng)，正在開(kāi)展臨床一期試驗。
Enasidenib的批準是基于一項公開(kāi)、單臂、多中心的臨床試驗(NCT01915498)，該試驗中招募了199例攜帶IDH2突變的復發(fā)或難治性AML患者，且這些患者中至少有一半曾接受過(guò)2項或更多的抗癌療法。研究中，患者接受每日100mg的初始劑量，直至病情出現進(jìn)展，或出現無(wú)法接受的**。結果顯示，約19% (n=37) (95%CI：13%，25%)的患者實(shí)現完全緩解(CR)，中位緩解持續時(shí)間(Median DOR)為8.2個(gè)月(95% CI：4.7%，19.4%)；4% (n=9) (95% CI：2%，8%)的患者實(shí)現部分血液學(xué)緩解(CRh)，中位緩解持續時(shí)間(Median DOR)為9.6個(gè)月(95%CI：0.7%，NA)。在157例因為AML需要輸血或血小板的患者中，在接受Enasidenib治療后有34%不再需要輸血。
Enasidenib的三期臨床(IDHENTIFY；NCT02577406)是一個(gè)國際的、多中心的、開(kāi)放的、隨機臨床試驗，于2015年10月開(kāi)始招募患者，該試驗是將Enasidenib與傳統支持療法進(jìn)行有效性和安全性對比，主要臨床終點(diǎn)為總生存期(OS)，該試驗目前還在進(jìn)行中。
Enasidenib研發(fā)里程碑
IDH1抑制劑
Ivosidenib (AG-120)
Ivosidenib (AG-120)是由Agios Pharmaceuticals研發(fā)的一款I(lǐng)DH1抑制劑，處于臨床三期研究階段。擬用于治療膽管癌和復發(fā)、難治性急性髓性白血病。目前美國FDA已經(jīng)授予Ivosidenib 孤兒藥以及快速審評資格。
在一項早期的I/II臨床試驗中，研究人員招募了125名復發(fā)性或難治性AML患者。在接受至少6個(gè)月的治療后，達到完全緩解(CR)或部分血液學(xué)緩解(CRh)的患者比例為30.4% (95% CI，22.5%-39.3%)，其中CR為21.6%，CRh為8.8%。此外，這些患者的中位緩解期為8.2個(gè)月(95% CI，5.5-12.0)，完全緩解患者的中位緩解期為9.3個(gè)月(95% CI，5.6-18.3)?？傮w緩解率(CR + CRi/CRp + PR + MLFS)為41.6% (95% CI，32.9%-50.8%)。良好的臨床試驗數據將該藥成功推進(jìn)臨床三期。
2016年12月，Agios啟動(dòng)了Ivosidenib治療IDH1突變晚期膽管癌的臨床三期試驗，這是一項隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的試驗，在美國招募186名患者，試驗預計在2020年8月完成。
有消息稱(chēng)，Agios計劃將于2017年底向美國FDA提交NDA申請，用于治療復發(fā)、難治性急性髓性白血病。
IDH1/IDH2抑制劑
Vorasidenib (AG-881)
Vorasidenib也是由Celgene與Agios Pharmaceuticals共同研發(fā)的一款廣譜的IDH1/IDH2抑制劑，它能同時(shí)抑制IDH1m和IDH2m。目前處于臨床一期研究階段，擬用于治療惡性實(shí)體瘤(如膠質(zhì)瘤)及惡性血液腫瘤(如急性骨髓性白血病(AML)和骨髓增生異常綜合征(MDS))。
腫瘤代謝療法是與免疫療法并行的一個(gè)主要治療癌癥的研發(fā)方向，通過(guò)降低致癌代謝物間接抑制腫瘤生長(cháng)。目前來(lái)看，異檸檬酸脫氫酶(IDH)抑制劑的臨床安全性數據和有效性數據均比較樂(lè )觀(guān)，有望成為抗腫瘤藥物的熱門(mén)靶點(diǎn)。
[1] Drugs@FDA
[2] 藥渡數據data.pharmacodia
[3] Enasidenib: First Global Approval
[4] IDH mutations incancer and progress toward development of targeted therapeutics
[5] Agios spotlights promising data for IDH1 drug, putting it on the path to FDA submission
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