英國制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）近日宣布已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了抗瘧藥物他非諾喹（tafenoquine）的一份新藥申請（NDA）。該NDA尋求FDA批準單劑量他非諾喹用于16歲及以上瘧疾患者，根治（預防復發(fā)）由間日瘧原蟲(chóng)（P.vivax）導致的瘧疾。如果獲批，他非諾喹將成為過(guò)去60多年來(lái)預防間日瘧復發(fā)的首個(gè)新藥，將解決瘧疾治療領(lǐng)域對單劑量和有效藥物方面的巨大醫療需求。GSK已計劃在2017-2018年期間陸續在其他地區提交單劑量他非諾喹根治間日瘧的監管申請文件。
在美國，FDA已于2013年12月授予他非諾喹治療間日瘧的突破性藥物資格（BTD）。BTD是FDA在2012年創(chuàng )建的一個(gè)新藥評審通道，旨在加快開(kāi)發(fā)及審查用于治療嚴重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據表明該藥與現有治療藥物相比能夠實(shí)質(zhì)性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發(fā)時(shí)能得到包括FDA高層官員在內的更加密切的指導，保障在最短時(shí)間內為患者提供新的治療選擇。
此次提交的單劑量他非諾喹NDA，納入了來(lái)自III期臨床項目2個(gè)III期研究DETECTIVE（TAF112582）和GATHER（TAF116564），這些研究由GSK與非營(yíng)利組織“抗瘧藥品事業(yè)會(huì )”（MMV）聯(lián)合開(kāi)展，其中：DETECTIVE研究旨在調查他非諾喹與氯喹（chloroquine）聯(lián)合用于間日瘧成人患者的療效、安全性和耐受性，氯喹是一種血液階段抗瘧疾藥物。GATHER研究旨在評估他非諾喹用于間日瘧根治時(shí)相對于伯氨喹（primaquine）的溶血發(fā)生率、安全性和療效，伯氨喹是目前唯一獲批用于間日瘧根治的藥物。
（1）DETECTIVE研究是一項隨機、雙盲研究，在522例間日瘧患者中開(kāi)展。研究中，患者隨機分配至接受單劑量（1天）他非諾喹（300mg）、14天療程伯氨喹（15mg）、安慰劑；所有患者同時(shí)接受3天療程氯喹，治療急性血液階段感染。
數據顯示，該研究達到了主要終點(diǎn)。在為期6個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，與安慰劑組相比，他非諾喹治療組有統計學(xué)上顯著(zhù)更高比例的患者保持無(wú)復發(fā)（60% vs 26%，復發(fā)風(fēng)險OR=0.24，p＜0.0015）。此外，與安慰劑組相比，14天療程伯氨喹治療組也有統計學(xué)上顯著(zhù)更高比例的患者保持無(wú)復發(fā)（64% vs 26%，復發(fā)風(fēng)險OR=0.20，p＜0.001）。安全性方面，不良事件發(fā)生率他非諾喹組、伯氨喹組、氯喹組分別為63%、59%、65%，嚴重不良事件發(fā)生率分別為8%、5%、3%。
（2）GATHER研究是一項隨機、雙盲研究，在251例患者中開(kāi)展，評估了單劑量（300mg）他非諾喹相對于14天療程伯氨喹（15mg）對血紅蛋白水平（紅細胞中的一種蛋白質(zhì)，可攜帶氧分子）的影響，研究中所有患者同時(shí)接受標準的3天療程氯喹治療。
數據顯示，該研究達到了主要終點(diǎn)：2個(gè)治療組血紅蛋白水平下降發(fā)生率均非常低，他非諾喹+氯喹治療組為2.4%，伯氨喹+氯喹治療組為1.2%，比例差異（95%CI）為1.23%（4.16%，4.98%），無(wú)一例患者需要輸血治療。安全性方面，不良事件發(fā)生率他非諾喹組、伯氨喹組分別為72%、75%，嚴重不良事件發(fā)生率分別為4%、1%。
GSK全球健康研發(fā)負責人Pauline Wiiliams表示，此次監管申請文件的提交，標志著(zhù)該公司在全球衛生工作領(lǐng)域取得的一個(gè)重大歷史性里程碑。在臨床上，間日瘧的治療特別具有挑戰性，這是由于間日瘧原蟲(chóng)能在肝 臟中休眠，導致病情的反復復發(fā)。而在現實(shí)世界中，針對伯氨喹較差的治療依從性可導致比臨床試驗中對照組還要高的復發(fā)率，因此單劑量治療藥物的開(kāi)發(fā)成為了一個(gè)非常具有吸引力的命題。GSK與MMV從2008年達成戰略合作，開(kāi)發(fā)單劑量他非諾喹，作為伯氨喹的替代治療藥物。如果獲批，他非諾喹將成為一個(gè)重要的工具，幫助永久根除間日瘧。
MMV首席執行官David Reddy表示，MMV和GSK致力于開(kāi)發(fā)單劑量他非諾喹治療復發(fā)性瘧疾。目前，還沒(méi)有藥物能夠終止間日瘧復發(fā)，因此受感染患者會(huì )持續不斷地受到瘧疾癥狀毫無(wú)征兆地反復復發(fā)的威脅，這也使得單劑量他非諾喹的開(kāi)發(fā)愈發(fā)重要。在瘧疾肆虐的國家，復發(fā)性瘧疾是一個(gè)非常沉重的疾病負擔。單劑量抗瘧藥的上市，將為間日瘧治療領(lǐng)域帶來(lái)一場(chǎng)史無(wú)前例的變革。
瘧原蟲(chóng)是一種復雜的生命體，生命周期橫跨人類(lèi)和蚊子。被受感染的蚊子叮咬后，間日瘧原蟲(chóng)會(huì )進(jìn)入肝 臟內休眠（俗稱(chēng)“休眠體”），定期激活引起間日瘧復發(fā)。因此，一次間日瘧感染就可導致瘧疾反復發(fā)作，而病情復發(fā)可在最初感染后的幾周內甚至幾年之后發(fā)生。間日瘧是一種被忽視熱帶?。∟TD），同時(shí)也是導致無(wú)并發(fā)癥瘧疾的主要病因。間日瘧對公共健康和經(jīng)濟有顯著(zhù)影響，主要是在南亞、東南亞、拉丁美洲和非洲，在這些地區，估計每年有大約850萬(wàn)臨床病例發(fā)生。受間日瘧原蟲(chóng)感染的兒童和成人，至少3天無(wú)法上學(xué)或工作。有研究表明，除了失去時(shí)間之外，瘧疾也會(huì )對認知能力產(chǎn)生不良影響。
他非諾喹是由美國沃爾特·里德陸軍研究所（WRAIR）的科學(xué)家于1978年首次合成。GSK與MMV在2008年達成戰略合作，開(kāi)發(fā)他非諾喹作為一種抗復發(fā)藥物，用于間日瘧患者的治療。他非諾喹是一種實(shí)驗性8-氨基喹啉衍生物，具有抗間日瘧生命周期的活性，包括位于肝 臟中的休眠形式的間日瘧原蟲(chóng)。（新浪醫藥編譯/newborn）
文章參考來(lái)源：GSK submits US regulatory application for single-dose tafenoquine for Plasmodium vivax malaria
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