丙型肝炎病毒（HCV）是單股RNA病毒，屬于黃病毒家族成員。據統計，HCV致病占全球慢性肝炎疾病的3%，該感染可導致肝硬化、肝纖維化甚至肝癌。直到2001年才有了HCV的首個(gè)標準療法（SOC），即：注射干擾素IFN-α的同時(shí)組合服用三（氮）唑核苷（ribavirin）。但該療法存在不方面給藥、容忍度差以及持續病毒應答率低等諸多問(wèn)題。因此，研究人員一直在尋找一種方便給藥且容忍度、應答率高的HCV藥物。
通過(guò)近年來(lái)的研究，我們對HCV病毒的形態(tài)學(xué)、病毒生命周期以進(jìn)行了深入了解，價(jià)值HCV復制子實(shí)驗的成功開(kāi)展，我們已經(jīng)可以對HCV生存周期抑制劑進(jìn)行很好的篩選，而HCV生存周期抑制劑被認為是一種直接抗病毒（抗HCV）治療方法（direct acting antivirals， DAA）。在2011年，boceprevir和telaprevir兩大NS3/4A蛋白酶抑制劑進(jìn)入了市場(chǎng)，這兩種藥物改善了當時(shí)的HCV的治療情況，但仍然存在對一些患者治療效果差、服用劑量大以及副作用大等諸多缺點(diǎn)。對于HCV治療促進(jìn)的是2014年NS5B聚合酶抑制劑索非布韋（sofosbuvir）與NS5A抑制劑雷迪帕維（ledipasvir）的入市，這二者的組合療法（僅需口服），對HCV患者的治愈率高達99%。但就是這1%的不治愈率，使得眾多藥物開(kāi)發(fā)者一直沒(méi)有放棄對新型HCV藥物的研究。
圖一 Sofosbuvir等HCV藥物
NM283（圖一）是默沙東（IDENIX公司，已被默沙東收購）在15年前開(kāi)發(fā)的一款HCV抑制劑，是第一款進(jìn)入臨床二期的核苷類(lèi)HCV抑制劑，具有強效HCV抑制作用。但由于NM283在研究中被發(fā)現有嚴重胃腸道副作用，最終不得不終止臨床研究。后來(lái)，默沙東又在NM283的基礎上開(kāi)發(fā)了IDX184，但由于IDX184在結構上與百時(shí)美施貴寶（BMS）旗下的INX-189結構極為相似，且INX-189在研究中被發(fā)現具有強心副作用，所以，雖然IDX184未發(fā)現有該副作用，依然被FDA終止臨床研究。
因此，在新的研究中，默沙東針對IDX184進(jìn)行了新一輪的設計，在考察有效性的同時(shí)重點(diǎn)考察這類(lèi)藥物的強心副作用。經(jīng)過(guò)大量的化合物篩選，研究人員找到了表現優(yōu)越的化合物IDX21437。
圖二 IDX21437及其代謝途徑
如圖二所示，與其他核苷抑制劑一樣，IDX21437的在肝 臟內的代謝途徑也是經(jīng)過(guò)單磷酸化、二磷酸化進(jìn)而三磷酸化。但值得一提的是，研究發(fā)現IDX21437僅在肝細胞內表現出較高的代謝，而在心臟細胞內幾乎未檢測到代謝，甚至明顯優(yōu)于現有上市藥物索非布韋（Sofobuvir）（圖三）。
圖三 IDX21437與索非布韋在肝 臟及心臟細胞內的代謝比較
截至目前，默沙東的IDX21437（又稱(chēng)MK-3682或uprifosbuvir）已經(jīng)進(jìn)入二期臨床研究階段?？偟膩?lái)說(shuō)，默沙東新的開(kāi)發(fā)成功得到了一種強效而心臟副作用低的核苷抑制劑類(lèi)抗HCV藥物，該藥物分子極具藥物開(kāi)發(fā)潛力，從效果及副作用層面看，甚至優(yōu)于目前重磅藥物索非布韋，讓我們一起期待其早日上市，造福廣大丙型肝炎（HCV）患者。
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