描述：Pazopanib (GW786034) 是多靶點(diǎn)抑制劑，抑制 VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRβ，c-Kit，FGFR1，c-Fms的IC50分別為10，30，47，84，74，140，146 nM
相關(guān)類(lèi)別：
信號通路 >> 自噬 >> 自噬
信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit
信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR
信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR
信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR
研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點(diǎn)：
VEGFR1:10 nM (IC50)
VEGFR2:30 nM (IC50)
VEGFR3:47 nM (IC50)
PDGFRβ:84 nM (IC50)
FGFR1:140 nM (IC50)
c-Kit:74 nM (IC50)
c-Fms:146 nM (IC50)
體外研究：帕唑帕尼顯示出對所有人VEGFR受體的良好效力，VEGFR-1，-2和-3的IC50分別為10,30和47nM。對于密切相關(guān)的酪氨酸受體激酶PDGFRβ，c-Kit，FGF-R1和c-fms也觀(guān)察到顯著(zhù)的活性，IC50分別為84,74,140和146nM。在細胞試驗中，除抑制VEGF誘導的HUVEC增殖外，帕唑帕尼還有效抑制VEGF誘導的HUVEC細胞中VEGFR-2的磷酸化，IC50為~8 nM。 Pazopanib在大鼠，狗和猴中具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)，具有低清除率（1.4-1.7mL / min / kg）和良好的口服生物利用度（72,47,65％），分別以10,1和5mg / kg給藥。除2C9（7.9μM）外，細胞色素P450譜對針對所測試的同工酶的抑制>10μM也得到改善
體內研究：用100mg / kg帕唑帕尼每天兩次治療小鼠五天導致血管化程度的顯著(zhù)抑制。在標準的三周療程后，使用HT29（結腸癌），A375P（黑素瘤）和HN5（頭頸癌）腫瘤在攜帶已建立的人異種移植物（200-250mm 3）的小鼠中檢查帕唑帕尼的抗血管生成活性。與A375P模型相比，HN5和HT29異種移植物在所有劑量下反應更好，A375P模型歷來(lái)對VEGFR-2抑制劑具有更強的抗性。作為觀(guān)察到的異種移植物生長(cháng)抑制作用通過(guò)抗血管生成而不是抗腫瘤機制的支持，對于在含血清培養基中生長(cháng)的這些人腫瘤系（HT29，HN5，A375P），帕唑帕尼在10μM以下未觀(guān)察到抗增殖活性。沒(méi)有觀(guān)察到對小鼠體重的顯著(zhù)影響，并且在整個(gè)研究期間動(dòng)物看起來(lái)健康且活躍[1]。 Pazopanib滴眼劑組中粘附的白細胞數量少于未治療的糖尿病動(dòng)物，且多于健康動(dòng)物。在健康動(dòng)物中粘附到視網(wǎng)膜脈管系統的平均白細胞是37.2±7.8，而糖尿病動(dòng)物的平均值是102±15.6，比健康動(dòng)物高約3倍。用0.5％w / v帕唑帕尼懸浮液處理的動(dòng)物顯示其視網(wǎng)膜脈管系統中粘附有69.5±9.5個(gè)白細胞，發(fā)現其明顯低于糖尿病動(dòng)物
激酶實(shí)驗：VEGGR1，VEGFR2和VEGFR3的VEGFR酶測定在384孔微量滴定板中以均相時(shí)間分辨熒光（HTRF）形式進(jìn)行，使用編碼催化c-的純化的桿狀病毒表達的谷胱甘肽-S-轉移酶（GST）融合蛋白。人VEGFR受體激酶1,2或3的末端通過(guò)加入10μL活化的VEGFR2激酶溶液[最終濃度，在0.1M 4-（2-羥乙基）-1-哌嗪乙磺酸中的1nM酶）引發(fā)反應（ HEPES），pH 7.5，含有0.1 mg / mL牛血清白蛋白（BSA），300μM二硫蘇糖醇（DTT）至10μL底物溶液[終濃度，360 nM肽，（生物素 - 氨基己基-EEEEYFELVAKKKK-NH2），75μM ATP，10μMMgCl2]和在DMSO中的1μL滴定化合物。將板在室溫下孵育60分鐘，然后通過(guò)加入20μL100mM乙二胺四乙酸（EDTA）淬滅反應。猝滅后，加入20μLHTRF試劑（終濃度，15nM鏈霉抗生物素蛋白連接的別藻藍蛋白，1nM銪標記的抗磷酸酪氨酸抗體，稀釋于0.1mg / mL BSA，0.1M HEPES，pH7.5），并將板孵育至少10分鐘使用Wallac Victor平板讀數器使用50μs的時(shí)間延遲測量665nM的熒光
細胞實(shí)驗：使用市售試劑盒，使用5-溴-2-脫氧尿苷（BrdU）摻入法測量帕唑帕尼對細胞增殖的影響。將HUVEC接種在含有5％胎牛血清（FBS）的培養基中的1型膠原包被的96孔板中，并在37℃，5％CO 2下孵育過(guò)夜。從細胞中吸出培養基，向各孔中加入各種濃度的帕唑帕尼無(wú)血清培養基。 30分鐘后，向孔中加入VEGF（10ng / mL）或bFGF（0.3ng / mL）。將細胞再孵育72小時(shí)，并在孵育的最后18至24小時(shí)期間添加BrdU（10μM）。在孵育結束時(shí)，通過(guò)ELISA測量細胞中BrdU的摻入。數據擬合由等式描述的曲線(xiàn)，y = Vmax（1-（x /（K + x））），其中K等于IC50
動(dòng)物實(shí)驗：小鼠[1]通過(guò)在8-12周齡裸鼠中注射腫瘤細胞懸浮液來(lái)啟動(dòng)腫瘤。當腫瘤達到100-200mm 3的體積時(shí)，將小鼠隨機分成8組。帕唑帕尼每天給藥一次或兩次，劑量為10,30或100mg / kg。在研究完成時(shí)通過(guò)吸入CO 2使動(dòng)物安樂(lè )死。使用以下等式每周兩次測量腫瘤體積：腫瘤體積（mm 3）=（長(cháng)度×寬度2）/ 2。結果通常報告為％抑制= 1-（藥物處理群體的平均生長(cháng)/載體處理的對照群體的平均生長(cháng)）。大鼠[2]在任何實(shí)驗程序之前，使體重為200-250g的雄性Brown-Norway（BN;色素沉著(zhù)）大鼠適應環(huán)境至少兩天。禁食12-16小時(shí)后，給予腹膜內注射30mg / mL鏈脲佐菌素在10mM檸檬酸鹽緩沖液（pH4.5）中的溶液（60mg / kg體重）以誘導糖尿病。注射鏈脲佐菌素3-4小時(shí)后，對動(dòng)物進(jìn)行常規飲食，注射鏈脲佐菌素后24小時(shí)，通過(guò)尾靜脈收集血樣（5-10μL）。用葡萄糖監測儀測定動(dòng)物的血糖水平。血糖水平大于250mg / dL的動(dòng)物被認為是糖尿病。動(dòng)物分為三組。第1組：健康（n = 12），第2組：糖尿?。╪ = 12）和第3組：糖尿病+治療（n = 12）。糖尿病誘導后立即開(kāi)始治療。用0.5％w / v帕唑帕尼懸浮液（每只眼睛10μL體積）每天兩只眼睛給藥30天，并且在第30天最后一次給藥后第31天，第16-17小時(shí)處死所有組中的動(dòng)物
密度：1.4±0.1 g/cm3
沸點(diǎn)：728.8±70.0 °C at 760 mmHg
熔點(diǎn)：285-289°C (dec.)
分子式：C21H23N7O2S
分子量：437.518
閃點(diǎn)：394.6±35.7 °C
精確質(zhì)量：437.163391
PSA：127.41000
LogP：1.98
蒸氣壓：0.0±2.4 mmHg at 25°C
折射率：1.702
儲存條件：冷藏
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